+7 (495) 414-65-65

Москва, ул. 3-я Черепковская д. 15А
Схема проезда



Побочные эффекты нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

При длительном применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ им свойственны различные проявления токсичности [1-3].

Несмотря на сильные отличия клинических признаков, липодистрофия, лактоацидоз, печеночный стеатоз и, вероятно, миопатия, обусловлены одной и той же основной причиной – митохондриальной (включая пероксисомальную) токсичностью [4].

Митохондриальная токсичность в той или иной степени присуща всем НИОТ, но для каждого из препаратов она имеет различную природу и, следовательно, тканеспецифичность, а также сильно отличается по скорости развития и степени проявления токсичности.

Можно выделить несколько основных механизмов возникновения митохондриальной токсичности [5]:

  • прямое ингибирование митохондриальной ДНК-полимеразы;
  • влияние на цикл Кребса и β-окисление жирных кислот;
  • влияние на эффективность карнитин-зависимого транспорта жирных кислот через мембрану митохондрий;
  • возможное влияние на АМФ-активируемую протеинкиназу, контролирующую энергетический баланс клетки.

В настоящее время прямое ингибирование митохондриальной ДНК-полимеразы подробно изучено. Оно характерно для зальцитабина, диданозина, ставудина и в гораздо меньшей степе­ни для ламивудина. Эти препараты, вернее их трифосфорилированные формы, терминируют син­тез митохондриальной ДНК и ингибируют эксцизионную репарацию дефектов, возникающих в ее структуре [6-9]. В результате число митохондрий в клетках уменьшается, при этом ДНК мутирует, делеции и большие вставки практически полностью нарушают экспрессию митохондриальных генов. Терапия в течение 6-12 месяцев приводит к ацидозу почти у 70% пациентов (зальцитабин, диданозин), через 18-24 месяцев липодистрофия развивается практически в 50% случаев (ставудин) [10-12]. Токсический эффект, обусловленный этим процессом, не зависит от ткани и может быть устранен только отменой препаратов. Восстановление нормально функционирующих мито­хондрий занимает месяцы и годы [10,13]. Видимо поэтому доля пациентов с терапией с исполь­зованием зальцитабина, диданозина и ставудина постоянно уменьшается.

Зидовудин, абакавир и тенофовир практически не вызывают ни подавления синтеза митохондриальной ДНК, ни подавления репаративной функции ДНК-полимеразы митохондрий, однако, они могут включаться в другие механизмы жизнедеятельности митохондрий [14,15].

Применение тенофовира вызывает следующие осложнения, которые могут быть связаны с митохондриальной дисфункцией:

  1. Ожирение печени, в конечном итоге – стеатоз. Разработчики тенофовира не рекомендуют его прием пациентам с ожирением печени, констатируя летальные исходы при его использовании в составе антиретровирусной терапии [16].
  2. Митохондрии печени и адипоцитов начинают активно перерабатывать сахара и синтезировать жирные кислоты, что приводит к лактацидозу. Разработчики тенофовира также не рекомендуют его применение в случае проявления лактацидоза [16].

Абакавир, как и тенофовир является аналогом пуриновых нуклеозидов, видимо поэтому для него характерны аналогичные проявления митохондриальной токсичности [17].

Напротив, терапия зидовудином вызывает осложнения, некоторые из которых имеют прямо противоположный характер:

  1. Наблюдается угнетение коричневых жировых клеток, находящихся в мышечных тканях, и адипоцитов в подкожном слое, что приводит в противоположность влияния тенофовира к липодистрофии. Однако происходит накопление жира в висцеральных органах и загривке, образуется «бычий горб» [18].
  2. По мере исчерпания запасов жирных кислот в мышечной ткани и подкожном слое происходит переключение на потребление митохондриями сахаров в мышечных клетках, что приводит к миопатии и, в острой форме, к лактацидозу [18].

Молекулярные механизмы лежащие в основе стимуляции ожирения при применении пуриновых производных и, напротив, липодистрофии при терапии тимидиновыми аналогами могут быть в конечном итоге сведены к ингибированию или активации цикла Кребса и β-окисления жирных кислот – основных механизмов, приводящих к синтезу АТФ (см. приложение).

Таким образом, можно констатировать, что абакавир, зидовудин и тенофовир в отличие от других НИОТ практически не обладают ингибирующим действием на митохондриальную ДНК-полимеразу, однако они включаются в различные механизмы жизнедеятельности митохондрий, точнее в процессы метаболизма жирных кислот, что приводит к искажению этих механизмов, и, в конечном итоге, к токсическим эффектам. Помимо митохондриальной токсичности проявляются и другие токсические эффекты.

Так, применение абакавира вызывает гиперчувствительность (до 10% случаев), которая, как правило, проявляется в виде жара (лихорадки), сыпи, желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, диарея или боли в животе), общего недомогания, включая утомляемость, и респираторных проявлений (фарингит, отдышка, кашель и т.д.). В некоторых случаях гиперчувствительность приводит к летальному исходу. Кроме того, наблюдается развитие лимфопении. Больным, являющимся носителем варианта гена гистосовместимости HLA-B*5701, не рекомендуется применять абакавир. Также абакавир не рекомендуется детям до 3-х месяцев [17].

Тенофовир способствует выведению кальция из костных тканей, что приводит к остео­порозу. Связанные с нарушением обмена кальция остеопения и пре- и постнатальные токсичности также ассоциированы с применением тенофовира. Видимо поэтому, он не показан для лиц моложе 18 лет (FDA), а беременным может назначаться только в случае крайней необходимости [16]. Основным побочным эффектом терапии тенофовиром является нефротоксичность, что связано с необратимыми изменениями в клетках проксимальных почечных канальцев [19].

Для зидовудина характерно угнетение кроветворения, что в первую очередь проявляется в развитии анемии и нейтропении [20]. Здесь следует отметить, что применение фосфазида, являющегося пролекарством зидовудина пролонгированного действия, позволяет существенно уменьшить развитие анемии и других проявлений гемотоксичности [21,22].

В целом фосфазид является менее токсичным препаратом, чем зидовудин [22,23]. Более того, он показан для пациентов у которых развилась непереносимость к зидовудину [24]. Он рекомендован беременным и детям, а также для пациентов с больной печенью [25-27]. Имеются данные об успешном лечении сочетанных инфекций (ВИЧ + гепатит С, ВИЧ + туберкулез) при использовании фосфазида [28-30]. Наконец, существенно меньшая (в разы) максимальная концентрация азидотимидина в плазме крови при приеме фосфазида по сравнению с зидовудином может уменьшать проявления митохондриальной токсичности[1] [31]. Возможно поэтому терапия с использованием фосфазида, как правило, не сопровождается побочными эффектами свойственными другим антиретровирусным препаратам: рвота, головные боли, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения и нейтропения [31].

Таким образом, у абакавира, зидовудина, тенофовира и фосфазида токсические эффекты проявляются по-разному, что позволяет рекомендовать их применение для различных групп пациентов (см. табл. 1 и табл. 2).

Приложение

Наиболее вероятной тканеспецифичной мишенью для аналогов аденозина является аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (AMPK), являющаяся ключевым звеном в регуляции обмена жирных кислот, синтеза холестерина, триглицеридов и гликонеогенеза [1-3] По-видимому, тенофовир избирательно ингибирует печеночную форму AMPK[2], что и приводит к подавлению β-окисления жирных кислот и усилению синтеза холестерина. При этом митохондрии более интенсивно начинают перерабатывать глюкозу и полисахариды для синтеза АТФ, что и приводит к ожирению, включая ожирение печени (стеатоз), а также к лактоацидозу. Вероятно тенофовир также может оказывать ингибирующее действие на цикл Кребса и β-окисление жирных кислот, выступая в качестве конкурентного ингибитора во множестве ферментативных процессов с участием АДФ, АТФ и НАД. Точный механизм этих процессов не известен, но их результатом является накопление жира во всем организме.

Зидовудин напротив приводит к активации цикла Кребса и β-окисления жирных кислот в митохондриях. Это вероятно связано с образованием 2-метилмалоната и β-аминоизомасляной кислоты (BAIBA) – продуктов внутриклеточной переработки тимина. BAIBA [4-7] активирует экспрессию печеночного изомера карнитин-пальмитоил-трансферазы I (CPT I) [8], что приводит к усилению карнитин-зависимого транспорта жирных кислот в клетках печени (гепатоцитах) и клетках белых адипоцитов, но не в мышечных клетках.

Малонат (получающийся из урацила теми же ферментами, что и метилмалонат из тимина) является активным ингибитором цикла Кребса, дыхательного β-окисления жирных кислот (подавляя активность сукцинатдегидрогеназы в обоих процессах) и в виде малонил-СоА участником начальных и конечных этапов цикла β-окисления жирных кислот [9]. Роль метилмалоната в этом процессе по-видимому сводится к конкуренции с малонатом, что и приводит к активации цикла Кребса. При этом эффективность β-окисления в мышечных клетках растет до полного исчерпания жировых запасов в коричневых и подкожных адипоцитах, что приводит к переключению на потребление сахаров с возникновением миалгии, миопатии и лактоацидоза [3]. В отличие от абакавира и тенофовира, зидовудин не вызывает накопления жира ни в мышечной ткани, ни тем более в печени, где потребление жирных кислот сильно возрастает за счет стимуляции CPT I под влиянием BAIBA.

 

Литература:

1. Winder W.W., Hardie D.G. // AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in type 2 diabetes // Am. J. Physiol., 1999, v. 277(1), E1-E10.

2. Thomson D.M., Porter B.B., Tall J.H., et al. // Skeletal muscle and heart LKB1 deficiency causes decreased voluntary running and reduced muscle mitochondrial marker enzyme expression in mice // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2007, v. 292 (1), E196-E202.

3. Kanazawa I., Yamaguchi T., Yano S., et al. // Activation of AMP kinase and inhibition of Rho kinase induce the mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells through endothelial NOS and BMP-2 expression // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2009, v. 296(1), E139-E146.

4. Begriche K., Massart J., Abbey-Toby A., et al. // β-Aminoisobutyric acid prevents diet-induced obesity in mice with partial leptin deficiency // Obesity, 2008, v. 16(9) p. 2053-2067.

5. Zhu Z., Hitchcock M.J., Sommadossi J.P. // Metabolism and DNA interaction of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy­thymidine in human bone marrow cells // Mol. Pharmacol., 1991, v. 40(5), p. 838-845.

6. Kaul S., Dandekar K.A., Schilling B.E., et al. // Toxi­cokinetics of 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine, stavudine (D4T) // Drug Metab. Dispos., 1999, v. 27(1), p. 1-12.

7. Maisonneuve C., Igoudjil A., Begriche K., et al. // Effects of zidovudine, stavudine and beta-aminoisobutyric acid on lipid homeostasis in mice: possible role in human fat wasting // Antivir. Ther., 2004, v. 9(5), p. 801-810.

 

 

 

8. Note R., Maisonneuve C., Lettéron P., et al. // Mito­chondrial and metabolic effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) in mice receiving one of five single- and three dual-NRTI treatments // Antimicrob. Agents Chemother., 2003, v. 47(11), p. 3384-3392.

9. Dervartanian D.V., Veeger C. // Studies on succinate dehydrogenase. I. Spectral properties of the purified en­zyme and formation of enzyme-competitive inhibitor com­plexes // Biochim. Biophys. Acta, 1964, v. 92, p. 233-247.

10. Zhou G., Myers R., Li Y., et al. // Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J. Clin. Invest., 2001, v. 108(8), p. 1167-1174.

11. Sommadossi J.P., Carlisle R., Schinazi R.F., et al. // Uridine reverses the toxicity of 3'-azido-3'-deoxy­thymidine in normal human granulocyte-macrophage progenitor cells in vitro without impairment of anti­retroviral activity // Antimicrob. Agents Chemother., 1988, v. 32(7), p. 997-1001.

12. Koch E.C., Schneider J., Weiss R., et al. // Uridine excess does not interfere with the antiretroviral efficacy of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors // Antivir. Ther., 2003, v. 8(5), p. 485-487.

13. McComsey G.A., O'Riordan M., Setzer B., et al. // Uridine supplementation in HIV lipoatrophy: pilot trial on safety and effect on mitochondrial indices // Eur. J. Clin. Nutr., 2008, v. 62(8), p. 1031-1037.

 

 

Таблица 1

Рекомендации по применению абакавира, зидовудина, тенофовира и фосфазида больным, ранее не получавшим АРВ терапию*

№ п/п

Группы ВИЧ-инфицированных

Абакавир**

Зидовудин

Тенофовир

Фосфазид

1

Взрослые пациенты с ожирением печени

не рекомендован

может использоваться

не рекомендован

предпочтителен

2

Взрослые пациенты с признаками угне­тения крове­творения (анемия, нейтро­пения)

может использоваться

не рекомендован

показан

может использоваться

3

Взрослые пациенты с почечной недоста­точностью (синдром Фанкони)

может использоваться

может использоваться

не рекомендован

предпочтителен

4

Взрослые пациенты со сниженной плот­ностью костной ткани

может использоваться

может использоваться

не рекомендован

предпочтителен

5

Взрослые пациенты с миалгией

может использоваться

не рекомендован

показан

нет данных

6

Взрослые пациенты с вирусным гепа­титом (ВГВ, ХГС)

может использоваться (с осторожностью)

не рекомендован

(не может использоваться с рибавирином)

может использоваться (с осторожностью)

предпочтителен (может использоваться с рибавирином)

7

Взрослые пациенты с туберкулезом

может использоваться

может использоваться

может использоваться

предпочтителен

8

Беременные женщины

может использоваться (с осторожностью)

может использоваться

не рекомендован

предпочтителен

9

Лица моложе 18 лет

не рекомендован детям до 3-х месяцев

может использоваться

не рекомендован

предпочтителен

10

Взрослые пациенты с поражением ЦНС

может использоваться

может использоваться

нет данных

предпочтителен (на поздних стадиях ВИЧ, при отсутствии  анемии

 

 

 

 

 

______________________

*Рекомендации приведены для НИОТ, практически не вызывающих прямого ингибирования митохондриальной ДНК-полимеразы.

**Перед назначением абакавир-содержащей терапии необходим анализ пациентов на наличие варианта гена гистосовместимости HLA-B*5701. В случаях положительного результата применение абакавира недопустимо.

Таблица 2

Побочные эффекты и рекомендуемые замены НИОТ препаратов*

АРВ-препарат

Характерные побочные эффекты

Предлагаемая замена

Абакавир**

Реакция гиперчувствительности. Лимфопения.

Ожирение печени и лактацидоз.

Наиболее предпочтителен фосфазид, возможно использование тенофовира или зидовудина

Зидовудин

Угнетение кроветворения (анемия, нейтропения).

Развитие липодистрофии печени, мышечных тканей, миопатии и лактацидоза.

Непереносимость со стороны ЖКТ, головная боль, бессонница, астения.

Дисхромия кожи и ногтей.

Наиболее предпочтительны тенофовир или фосфазид (в зависимости от общего состояния пациента: при дисфункции почек, сниженной плотности костных тканей, ожирении печени, для лиц моложе 18-ти лет и беременных женщин следует применять фосфазид)

Тенофовир

Почечная недостаточность, синдром Фанкони.

Астения, головная боль, понос, тошнота, рвота, метеоризм.

Снижение плотности костных тканей, остеомаляция.

Ожирение печени и лактацидоз.

Наиболее предпочтителен фосфазид, возможно использование зидовудина, в редких случаях оправдан переход на абакавир.

Фосфазид

Тошнота.

В незначительной степени угнетение кроветворения (анемия, нейтропения)

Тенофовир или абакавир (в зависимости от общего состояния пациента)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

______________________

*Рекомендации приведены для НИОТ, практически не вызывающих прямого ингибирования митохондриальной ДНК-полимеразы.

**Перед назначением абакавир-содержащей терапии необходим анализ пациентов на наличие варианта гена гистосовместимости HLA-B*5701. В случаях положительного результата применение абакавира недопустимо.

Список использованной литературы

1. Dieterich D.T. // Long-term complications of nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy // AIDS Read., 2003, v. 13(4), p. 176-184, 187.

2. Brinkman K., Smeitink J.A., Romijn J.A., et al. // Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy // Lancet, 1999, v. 354(9184), p. 1112-1115.

3.Troll J.G. // Approach to dyslipidemia, lipodystrophy, and cardiovascular risk in patients with HIV infection // Curr. Atheroscler. Rep., 2011, v. 13(1), p. 51-56.

4. Mallon, P.W., Unemori P., Sedwell R., et al. // In vivo, nucleoside reverse-transcriptase inhibitors alter expression of both mitochondrial and lipid metabolism genes in the absence of depletion of mitochondrial DNA // J. Infect. Dis., 2005, v. 191(10), p. 1686-1696.

5. Viengchareun S., Caron M., Auclair M., et al. // Mitochondrial toxicity of indinavir, stavudine and zidovudine involves multiple cellular targets in white and brown adipocytes // Antivir. Ther., 2007, v. 12(6), p. 919-929.

6. Levis W. // Pharmacogenomics, toxicogenomics, and DNA polymerase gamma // J. Infect. Dis., 2007, v. 195(10), p. 1399-1401.

7. Lim S.E., Copeland W.C. // Differential incorporation and removal of antiviral deoxynucleotides by human DNA polymerase gamma // J. Biol. Chem., 2001, v. 276(26), p. 23616-23623.

8. Johnson A.A., Ray A.S., Hanes J., et al. // Toxicity of antiviral nucleoside analogs and the human mitochondrial DNA polymerase // J. Biol. Chem., 2001, v. 276(44), p. 40847-40857.

9. Moyle G. // Mitochondrial toxicity: myths and facts // J. HIV Ther., 2004, v. 9(2) p. 45-47.

10. McComsey G.A., Paulsen D.M., Lonergan J.T., et al. // Improvements in lipoatrophy, mitochondrial DNA levels and fat apoptosis after replacing stavudine with abacavir or zidovudine // AIDS, 2005, v. 19(1), p. 15-23.

11. van Vonderen M.G., van Agtmael M.A., Hassink E.A., et al. // Zidovudine/lamivudine for HIV-1 infection contributes to limb fat loss // PLoS One, 2009, v. 4(5), e5647.

12. Kaul S., Dandekar K.A., Schilling B.E., et al. // Toxicokinetics of 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine, stavudine (D4T) // Drug Metab. Dispos., 1999, v. 27(1), p. 1-12.

13. Martin A., Smith D.E., Carr A., et al. // Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study // AIDS, 2004, v. 18(7), p. 1029-1036.

14. Lund K.C., Wallace K.B. // Direct, DNA pol-gamma-independent effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitors on mitochondrial bioenergetics // Cardiovasc. Toxicol., 2004, v. 4(3), p. 217-228.

15. Note R., Maisonneuve C., Lettéron P., et al. // Mitochondrial and metabolic effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) in mice receiving one of five single- and three dual-NRTI treatments // Antimicrob. Agents Chemother., 2003, v. 47(11), p. 3384-3392.

16. http://www.gilead.com/pdf/viread_pi.pdf

17. http://us.gsk.com/products/assets/us_ziagen.pdf

18. http://us.gsk.com/products/assets/us_retrovir.pdf

19. Rodríguez-Nóvoa S., Labarga P., Soriano V., et al. // Predictors of kidney tubular dysfunction in HIV-infected patients treated with tenofovir: a pharmacogenetic study // Clin. Infect. Dis., 2009, v. 48(11), e108-е116.

20. Kakuda T.N. // Pharmacology of nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondrial toxicity // Clin. Ther., 2000, v. 22(6), p. 685-708.

21. Ivanova E., Vorobeva N. // Efficacy and safety of hematological of phosphazide of highly active antiretroviral therapy for HIV-infected patients: 48 weeks of treatment // Programm abstracts Euromedica, Hannover, 2011, p. 68-69.

22. Кравченко А.В. // Применение Никавира в составе антиретровирусной терапии // Медицинская кафедра, 2004, №2(10), c. 90-92, 166-172.

23. Галегов Г.А. // Никавир (фосфазид) – антиретровирусный препарат: антиВИЧ-активность, токсикология, фармакокинетика и некоторые перспективы клинического применения // Антибиотики и химиотерапия, 2004, т. 49(7), c. 3-8.

24. Yurin O., Kravtchenko A., Afonina L., et al. // Treatment of the patients with intolerance to AZT by phosphazid // 5 International Congress on drug therapy in HIV-infection, Glasgow, UK, 2000, v. 14, Suppl. 4, Abstr. P13.

25. Иванова Э.С., Шмагель Н.Г., Воробьева Н.Н. // Никавир в схемах химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции // Вопросы вирусологии, 2010, т .55(2), c. 31-34.

26. Иванова Э.С., Воробьева Н.Н. // Никавир в перинатальной химиопрофилактике // Материалы IV (XIII) Международной научной конференции "Онкология - XXI век", г. Хошимин, Вьетнам, 2009, c. 88-91.

27. Kravchenko A.V., Gankina N.Y. // Efficiency and safely of phosphazide in circuit oh HAART in HIV-infected treatment-naïve patient // 8 International Congress on drug therapy in HIV-infection, Glasgow, UK, 2006, Abstr. P395.

28. Ганкина Н.Ю., Кравченко А.В., Куимова У.А., и др. // Нуклеозидные ингибиторы в схемах антиретровирусной терапии ко-инфекции ВИЧ и хронического гепатита С // Инфекционные Болезни, 2010, т. 8(1), с. 14-18.

29. Куимова У.А., Кравченко А.В., Ганкина Н.Ю. и др. // Частота гематологических нарушений при лечении хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ // Сборник тезисов III конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии, Москва, 2009, т. 1, с. 24-25.

30. Пантелеев А.М., Голиусова М.Ю., Кабанова В.И. // Результаты применения фосфазида (никавира) у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия, 2010, т. 2(2), с. 75-79.

31. Khandazhinskaya A., Matyugina E., Shirokova E. // Anti-HIV therapy with AZT prodrugs: AZT phosphonate derivatives, current state and prospects // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2010, v. 6(6), p. 701-714.



[1] Не смотря на более чем десятилетнее применение фосфазида в клинической практике нет данных о развитии липодистрофии, миопатии и лактацидоза при его использовании.

[2] Известно, что метформин (противодиабетический препарат) активирует АМРК, снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени и повышает окисление жирных кислот [10], что косвенно подтверждает ингибирование АМРК тенофовиром.

[3] Эти побочные эффекты, возникающие при терапии зидовудином, могут быть скомпенсированы регулярным приемом урацила [11-13].