+7 (495) 230-22-32

Москва, ул. Твардовского, д. 8, стр.1
Схема проезда




КОМБИНИРОВАННАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ У ДЕТЕЙ С ПАРЕНТЕРАЛЬНЫМ ПУТЕМ ИНФИЦИРОВАНИЯ

УДК 616.98:578.828.6]-085.281.8.015.2-053.2

КОМБИНИРОВАННАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ У ДЕТЕЙ С ПАРЕНТЕРАЛЬНЫМ ПУТЕМ ИНФИЦИРОВАНИЯ 
Н.В. Буровау, Ю.А. Фомин, Е.Е. Воронин, А.Г. Рахманова, М.В. Галкина, Ф.Е. Райзе, Т.Т. Смольская, А.М. Пинскер
Научно-практический центр профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у женщин и детей, НИИЭМ им. Пастера,
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург

В Республиканской инфекционной больнице Санкт-Петербурга, Российском клиническом центре для детей с 1990 г. находился на стационарном обследовании и лечении 131 ребенок. В 1997 г. была начата комбинированная терапия 2 ингибиторами обратной транскриптазы 27 детям и 12 — 3 препаратами с включением ингибиторов протеазы ВИЧ (12 детям). Дети инфицированы в нозокомиальных очагах Волгограда, Ростова- на-Дону, Элисты в 1988—1989 гг. и к периоду начала терапии были в стадии 3Б—3В (по классификации CD С в клинической стадии В и С). В результате лечения у всех детей отмечен клинический эффект с тенденцией к повышению уровня CD 4-лимфоцитов (с 252 до 348 в 1 мкл) и снижением уровня РНК ВИЧ в плазме крови. В то же время у детей, получавших комбинированную терапию с применением ингибиторов протеазы, отмечено подавление репликации вируса ниже определяемого уровня при увеличении уровня CD4-лuмфoцumoв (126-152-172 в 1 мкл).

Комбинированную терапию у детей с длительным сроком инфицирования при наличии стадии ДИЧ-инфекции 3Б—3B наиболее оправдано проводить в режиме тройной терапии, включая ингибиторы обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ.

Республиканская клиническая инфекционная больница была организована как клинический центр по оказанию помощи детям, инфицированным ВИЧ в 1988—1989 гг. в нозокомиальных очагах на юге России (Элиста, Волгоград, Ростов-на-Дону, Ставрополь). Из 267 выявленных инфицированных детей под нашим наблюдением находился 131 ребенок. К настоящему времени 35 из них умерли. Антиретровирусная терапия детям была начата с 1989 г. азидотимидином (ретровиром — фирма "Wellcome" и тимазидом — НПО АЗТ).

Появление на отечественном фармацевтическом рынке новых антиретровирусных препаратов (в том числе и ингибиторов протеаз), успешное применение комбинированной специфической терапии у взрослых позволило нам приступить к комбинированной антиретровирусной терапии у детей.

Применение антиретровирусных препаратов проводилось в соответствии с рекомендациями отечественных и зарубежных авторов [1—8].

Материалы и методы

Первые пациенты были взяты на комбинированную терапию 2 ингибиторами обратной транскриптазы в сентябре 1997 г., а в октябре этого же годы было начато лечение с применением ингибиторов протеазы. Всего к апрелю 1999 г. нами было взято на комбинированную терапию 39 детей и подростков в возрасте от 10 до 19 лет, из них 26 детей получали терапию 2 ингибиторами обратной транскриптазы и 12 человек — 3 препаратами (с применением ингибиторов протеазы). Комбинации препаратов были разными в зависимости от клинических показаний переносимости ранее применявшихся препаратов. Все дети были инфицированы в 1988—1989 гг. внутрибольнично в результате использования нестерильного инструментария. Из 38 детей у 16 была установлена ВИЧ-инфекция в стадии СПИДа, у остальных — стадия ЗБ по классификации В. И. Покровского.

Препараты назначали постоянным курсом, из ингибиторов протеаз применяли криксиван (MSD), нельфинавир и инвиразу ("Хоффманн-ля Рош"), из ингибиторов обратной транскриптазы — ретровир ("Wellcome”), тимазид и фосфазид (НПО АЗТ, Россия), эпивир ("Wellcome"), зерит и видекс ("Bristol-Myers")

Подбор пациентов на проведение комбинированной терапии осуществляли по нескольким категориям: 1) клиническим, 2) иммунологическим, 3) вирусологическим.

К клиническим показаниям мы чаще всего относили оппортунистические инфекции, проявления ВИЧ-энцефалопатии уже в начальной стадии, рецидивирующие бактериальные инфекции, персистирующий оральный кандидоз, конституциональные симптомы, потерю массы, задержку роста у детей, рецидивирующие субфебрилитеты и диареи.

Безусловным показанием для терапии мы считали уровень СD4-лимфоцитов менее 300 в 1 мкл крови с тенденцией к снижению в динамике. Уровень СD4-лимфоцитов определяли с помощью моноклональных антител ("Becton Diskinson"), используя проточный цитофлюориметр. Измерение вирусной нагрузки проводили путем определения концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме методом количественной полимеразной цепной реакции (ампликор, "Хоффманн-ля Рош”), нижний предел определения составил 200 копий РНК ВИЧ-1 в 1 мкл плазмы.

Перед началом терапии больной проходил клиническое обследование, осмотр у специалистов (невропатолог, оториноларинголог, окулист, фтизиатр), ему выполняли биохимические анализы (содержание мочевины, креатинина, билирубина, глюкозы, амилазы, активность АлАТ, АсАТ), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки и придаточных пазух носа. Контроль лечения проводился каждые 3 мес и включал тот же объем исследований.

Эффективность терапии оценивали по наличию или отсутствию клинических признаков прогрессирования заболевания и рецидивированию оппортунистических инфекций, изменению количества СD4-лимфоцитов, подавлению вирусной репликации. Все показатели, как правило, оценивали в комплексе.

Терапию 2 ингибиторами обратной транскриптазы получали 26 детей в возрасте от 9 до 15 лет, из них 10 девочек и 16 мальчиков. До начала комбинированной терапии 5 человек получали отечественный препарат фосфазит от 8 мес до 1 года, 2 детей получали тимазид: один в течение 5 лет, другой в течение 3 мес.

Комбинации препаратов, применявшихся для терапии: ретровир и эпивир получали 17 человек, зерит и эпивир — 3, фосфазид и эпивир — 4, фосфазид и видекс — 1, зерит и видекс — 1 ребенок.

Из 26 детей 10 на момент начала терапии находились на стадии СПИДа, который был установлен на основании следующих заболеваний: ВИЧ-энцефалопатия была у 8 детей (в сочетании с кандидозом пищевода у одного и пневмоцистной пневмонией у другого), персистирующая более 3 мес герпетическая язва полости рта — у 1 ребенка, туберкулез периферических лимфоузлов — у 1.

У детей в стадии ЗБ (16 человек) выявлялась многокомпонентная патология (см. таблицу).

Таким образом, почти все дети имели серьезные клинические проявления иммунодефицита. Количество СD4-лимфоцитов было в пределах 33—520 в 1 мкл крови, менее 200 было у 5 человек (в среднем 252).

Фоновая вирусная нагрузка была определена у 9 детей: максимальная — 73 721 копия, минимальная — 1801 (у ребенка, получавшего фосфазит в течение года), средняя — 23~451 копия РНК в 1 мкл плазмы.

Группа детей и подростков, получавших терапию с применением ингибиторов протеазы, состояла из 12 детей (4 девочек и 8 мальчиков) в возрасте от 10 до 20 лет. Из них 6 больных было в стадии ЗБ, 6 человек — в стадии СПИДа. Стадия СПИДа была установлена у всех детей на основании ВИЧ-энцефалопатии, подтвержденной данными компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографий (МРТ). У всех пациентов отмечались снижение аппетита, вялость, высокая утомляемость, явления персистирующего орального кандидоза. У 10 человек из 12 отмечался дефицит массы тела, у 7 — задержка в росте. Явления миокардиодистрофии имели 11 пациентов, гепатоспленомегалия отмечена у 5 больных. У одного ребенка имела место тяжелая аутоиммунная тромбоцитопения. Уровень СD4-лимфоцитов у 3 был в пределах от 200 до 273 в 1 мкл крови, у всех остальных — менее 200 в 1 мкл (в среднем 126 в 1 мкл). 

Следует отметить, что эта группа пациентов была наиболее тяжелой по клиническим проявлениям и по степени иммуносупрессии (средний уровень СD4-лимфоцитов существенно отличался от предыдущей группы: соответственно 252 и 126), что в основном и послужило поводом для начала столь активной терапии.

Исходная вирусная нагрузка определена у 10 детей, она колебалась в пределах от 8608 до 1 169 407 копий РНК в 1 мкл плазмы, средний показатель 321 568. 4 детей мы наблюдали в течение 3 мес, 2 — 1 года 5 мес, 2 — 9 мес, 1—6 мес. Таким образом, представлены данные о динамике наблюдения за 9 пациентами. Наличие монотерапии и даже двойной терапии до проведения данного лечения не было противопоказанием для включения ребенка в исследование. До начала комбинированной терапии 5 человек получали лечение отечественными препаратами, в том числе один фосфазидом один ребенок получал ретровир и эпивир в течение 7 мес до присоединения к лечению криксивана. Из ингибиторов протеазы 4 получали криксиван, 2 — инвиразу, остальные 6 детей — нельфинавир.

Результаты и обсуждение

Клинический эффект в группе детей, получавших терапию 2 ингибиторами обратной транскриптазы, в течение всего периода наблюдения характеризовался отсутствием прогрессирования заболевания, не было рецидивов оппортунистических инфекций, прекращалось персистирование орофарингеального кандидоза, у 5 детей увеличились рост на 3—4 см и масса тела до 3 кг. В течение месяца у всех детей уменьшились размеры печени и селезенки, через 3 мес улучшилась структура печени по данным УЗИ. У одного ребенка отмечена положительная клиническая динамика в течении ВИЧ-энцефалопатии с очаговым поражением головного мозга по данным КТ.

Средний уровень СD4-лимфоцитов практически не менялся через 3 мес, через 6 мес он несколько увеличивался — от 252 до 273, через год составлял в среднем 348 в 1 мкл, у 2 детей со сроком наблюдения 1 год 7 мес количество CD4 было 362 и 424 в 1 мкл. У 7 детей, не получавших ранее специфические препараты (до начала комбинированной терапии), была более выраженная положительная динамика — средний уровень СD4-лимфоцитов до начала лечения был 142 в 1 мкл крови, чер 3мес — 336 в 1 мкл.

Результаты определения вирусной нагрузки у 6 детей через 6 мес не выявили полного подавления репликации ВИЧ, отмечены лишь ее снижение в 5 раз, колебания от 2490 до 13 472 копий РНК в 1 мкл, в среднем 5746 копий/РНК в 1 мкл плазмы, через 1 год 3 мес вирусная нагрузка у 2 детей составила 4708 копий РНК в 1 мкл при исходном уровне 73 721, и 3125 копий РНК в 1 мкл при нагрузке 3561 до терапии.

Показатели периферической крови существенно не менялись, уровни эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов оставались стабильными. Показатели гемоглобина в среднем несколько увеличились от 10,6 до 10,95 4'пл через 3 мес, через 6 мес этот показатель был равен 108,5, к году — 121 г/дл. Биохимические показатели в период наблюдения почти не менялись.

 

Клинические симптомы ВИЧ-инфекции у детей в стадии ЗБ (n = 16)

Симптом

Количество детей

Абс.

%

гепатомегалия

12

75

спленомегалия

5

31

сиалоаденит

5

31

рецедивирующий оральный кандидоз

11

68

миокардиопатия

7

43

риносинусопатия

5

31

рецедивирующий лабильный герпес

7

43

рецедивирующий стоматит

2

12

себорийный стоматит

3

18

нефропатия

2

12

рецедивирующий бронхолегочная паталогия

2

12

идиопатическая тромбоцитопения

1

6

 

Побочные эффекты были отмечены у 5 детей из 26, у одного ребенка с сопутствующим хроническим гепатитом В на прием ретровира отмечалось периодическое повышение активности АлАТ до 1,28 мкм/ч/мл, терапия продолжалась на фоне приема гепатопротекторов. У одного ребенка на фоне приема зерита и видекса через 7 мес развились картина острого панкреатита и явления умеренно выраженной периферической нейропатии, терапия ребенку была прекращена. Еще у одного ребенка на фоне приема видекса через 1,5 мес также появились явления нейропатии. Дерматит был отмечен у одного пациента поочередно на все ингибиторы обратной транскриптазы, причем появлялся на 3-м месяце приема препаратов. Переносимость ретровира и эпивира в сиропе в данной группе детей была, как правило, плохой, с тошнотой и рвотой, при замене на капсульные формы эти явления исчезали. Положительные клинические результаты отмечены практически у всех детей, получавших терапию 3 препаратами. Они характеризовались в первую очередь улучшением самочувствия, появлением аппетита, дети становились более активными, меньше времени проводили в постели, кроме этого, уменьшались размеры печени, селезенки. У всех отмечалось увеличение массы тела, у 3 детей — роста на 3—4 см за 6 мес (хотя до этого они не росли в течение 2 лет). По данным рентгенологического исследования легких у одного из детей через 3 мес специфической терапии без назначения гормональной исчезла картина ЛИП. У ребенка в возрасте 10 лет с явлениями диффузного поражения белого вещества головного мозга (по данным магнитно-резонансной томографии), нарушениями походки, поведения, исчезновением полученных навыков через 3 мес терапии отмечалось улучшение походки, он стал более адекватным в поведении, та же тенденция продолжалась и в течение последующих 3 мес лечения. Улучшалось течение сопутствующей патологии, реже рецидивировала хроническая бронхолегочная патология, респираторные вирусные инфекции протекали гораздо легче, чем до проведения терапии.

Уровень СD4-лимфоцитов через 3 мес лечения у 9 детей увеличился от 126 до 152 в 1 мкл крови в среднем, через 6 мес наблюдения у 5 человек он составил 176 в 1 мкл, через год у 2 — 264 и 60 в 1 мкл, через 1 год и 6 мес у этих же пациентов — 180 и 154 соответственно

Показатели вирусной нагрузки были определены у 8 человек через 3 мес лечения, у 5 человек она была ниже определяемого уровня, у одного уменьшилась от 58 826 до 2506 копий РНК в 1 мкл, еще у одного уменьшилась в 2 раза. У одного ребенка при последовательном назначении препаратов каждые 3 мес (ретровир, эпивир. криксиван) получен отрицательный результат с увеличением вирусной нагрузки от 428 267 до 1 169 407 копий РНК в 1 мкл. Через 6 мес вирусная нагрузка определена у 4 пациентов, у 2 она сохранялась ниже определяемого уровня. У одного из детей в связи с непереносимостью одного из ингибиторов обратной транскриптазы проводилась периодически терапия 2 препаратами — криксиваном и видексом, мы не получили изменения динамики вирусной нагрузки. У другого ребенка с нарастанием вирусной нагрузки при предыдущем определении отмечено незначительное ее снижение до 887 142 копий РНК в 1 мкл, в связи с чем проведена смена всех 3 препаратов. Показатели периферической крови так же, как при проведении терапии 2 ингибиторами обратной транскриптазы, почти не менялись. Биохимические показатели крови, в томчисле уровень билирубина, активность трансаминаз, креатинина, количество глюкозы, оставались в пределах нормы.

Из побочных эффектов при проведении терапии ингибиторами протеазы следует отметить появление макро и микрогематурии у подростка на фоне приема криксивана, после снижения его дозы отмечена нормализация анализов мочи. У 3 детей, получавших нельфинавир, отмечено разжижение стула, однако он не был частым, аппетит у них не страдал, дети продолжали увеличивать массу тела. Развития липодистрофии на данный период времени пока не отмечено.

 Выводы

1. Комплексная терапия детей с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией, возникшей в 1988—1990 гг., с использованием на стадиях 3Б—3B 2 антиретровирусных препаратов способствовала улучшению состояния большинства больных, увеличению количества СD4-лимфоцитов и снижению уровня вирусной нагрузки.

2. Полное подавление вирусной репликации с четкой положительной динамикой уровня CD4- лимфоцитов отмечено лишь у детей, получавших 3антиретровирусных препарата: 2 ингибитора обратной транскриптазы и ингибитор протеазы ВИЧ.

3. При назначении детям антиретровирусной терапии с учетом необходимости ее пожизненного применения следует учитывать сроки и стадию ВИЧ-инфекции: на начальных стадиях болезни при относительно невысокой вирусной нагрузке эффективна терапия 2 противовирусными препаратами, при длительных сроках инфицирования и прогрессирующем ухудшении клинико-лабораторных показателей необходимо назначение 3 антиретровирусных препаратов, включая ингибиторы протеазы.