+7 (495) 230-22-32

Москва, ул. Твардовского, д. 8, стр.1
Схема проезда




КОМБИНИРОВАННАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

 

А. В. КРАВЧЕНКО, 2001

УДК 615.281.8.03:616.98:577.828.6].015.2

Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом Минздрава России, Москва.

Первый противовирусный препарат, подавляющий размножение ВИЧ, "Азидотимидин" (АЗТ) начал широко применяться в лечебной практике с 1987 г. В начале 90-х годов в арсенале медиков появились и другие ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (диданозин и зальцитабин). В основе их структуры лежит аналог природного нуклеозида. В середине 90-х годов расширился спектр нуклеозидных аналогов обратной транскриптазы (появились препараты "Ставудин" и "Ламивудин”), а также была разработана новая группа антиретровирусных средств — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (невирапин, эфавиренц, делавердин).

В 1999 г. в России закончены клинические испытания отечественного препарата "фосфазид", представляющего собой активное в отношении ВИЧ вещество, которое образуется при фосфорилировании АЗТ в человеческом организме. Этот препарат оказался менее токсичным, чем АЗТ, что позволяет увеличить его дозировку и тем самым добиться более эффективного подавления вируса [5].

С конца 1995 г. к имеющимся терапевтическим средствам добавился новый класс лекарственных препаратов — ингибиторы протеазы ВИЧ, фермента, обеспечивающего сборку полноценной вирусной частицы на выходе вируса из клетки. "Саквинавир" (инвираза) был первым препаратом данного класса, разрешенным к применению в США в декабре 1995 г.

Среди ингибиторов протеазы с 1996 г. начали применять индинавир (выпускается под названием "Криксиван"), саквинавир (инвираза), ритонавир (норвир), нельфинавир (вирасепт). В дальнейшем была разработана новая лекарственная форма саквинавира — фортоваза в мягких желатиновых оболочках, что позволило значительно повысить его биодоступность и эффективность.

С момента внедрения в практику ингибиторов протеазы ВИЧ началась эра так называемой комбинированной антиретровирусной терапии (APT), которая включала в себя одновременное использование 2 нуклеозидных аналогов обратной транскриптазы и 1 ингибитора протеазы ВИЧ. Проведение в течение последних 4 лет 3-компонентной APT позволило добить снижения концентрации РНК ВИЧ в крови (вирусной нагрузки — ВН) ниже уровня определения методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР; 5-400 копий РНК ВИЧ в 1 мл) у большинства (60— 90%) пациентов, а также повышения (на 0,15-0,20 • 109/л) количества СD4-лимфоцитов. При этом исследователи отмечали у пациентов, получавших терапию 3 препаратами достоверное уменьшение частоты развития цитомегаловирусных ретинитов (с 19,1 до 0,09 случая на 100 ВИЧ- инфицированных в год), пневмоцистной пневмонии (с 7,3 до 2,7 случая), микобактериальной инфекции (с 7,1 до 2,7 случая), а также обратное развитие элементов саркомы Капоши (10)

 

Критерии для начала антиретровирусной терапии

Клинические симптомы

Коли-во CD4-кле-к и уров РНК ВИЧ

Рекомендации

Острая ВИЧ-инфекция или период менее 6 мес после сероконверсии

Любые показатели

Проводить лечение

Нал втор забол

Любые показатели

Проводить лечение

Отсутствуют

Кол CD4 кл менее 500 в 1мкл и/или РНК ВИЧ более 20000 копий в 1мл (ПЦР)

Проводить лечение

Отсутствуют

Кол CD4 кл более 500  в 1мкл и РНК ВИЧ менее 20000 копий в 1мл (ПЦР)

Наблюдение за больным, повторное обследование через 3 мес

 

В настоящее время в клинической практике применяют 3 основных класса антиретровирусных препаратов.

  1. Нуклеозидные аналоги обратной транскриптазы ВИЧ: АЗТ (азидотимидин, тимазид, ретровир, зидовудин), никавир (фосфазид). d4T (ставудин, зерит), ABC (абакавир, зиаген), ADV (адефовир, превеон), ddl (диданозин, видекс), ddC (зальцита- бин, хивид), ЗТС (ламивудин, эпивир).
  2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: NVP (невирапин, вирамун), DLV (делавердин, рескриптор), EFV (эфавиренц, сустива, стокрин).
  3. Ингибиторы протеазы ВИЧ: саквинавир в твердой желатиновой оболочке (SQV, инвираза), саквинавир в мягкой желатиновой оболочке (фортоваза), IDV (индинавир, криксиван), RTV (ритонавир, норвир), NFV (нельфинавир, вирасепт), 141W94 (ампренавир, агенераза).

На 1 марта 2000 г. на территории России из вышеуказанных препаратов не зарегистрированы только адефовир, делавердин и ампренавир.

Несмотря на довольно большой выбор лекарственных препаратов, терапевтические подходы к проведению APT до настоящего времени окончательно не отработаны. Международное научное общество по лечению больных ВИЧ-инфекцией ежегодно пересматривает свои рекомендации.

Основным критерием для начала комбинированной APT является наличие клинических симптомов, которые могут свидетельствовать либо об острой ВИЧ-инфекции (стадия первичных проявлений 2А в соответствии с клинической классификацией ВИЧ-инфекции, предложенной акад. РАМН В. И. Покровским в 1989 г.), либо о наличии выраженного иммунодефицита (стадия вторичных заболеваний — ЗА, ЗБ и ЗВ) [4]. В этом случае пациентам назначают APT независимо от уровня ВН и количества С04-лимфоцитов, поскольку у абсолютного большинства (85—100%) больных ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний отмечается снижение количества СD4-лимфоцитов до менее 500 в 1 мкл, а у 35—92% — менее 200 в 1 мкл. В периоде острой ВИЧ-инфекции уменьшение количества СD4-лимфоцитов имеет место почти у 80% пациентов [3].

На стадии бессимптомной ВИЧ-инфекции или при наличии генерализованной лимфаденопатии (стадия первичных проявлений ВИЧ-инфекции 2Б и 2В) главным ориентиром для начала комбинированной APT является снижение количества CD4- лимфоцитов менее 500 в 1 мкл. При наличии возможности определения уровня ВН методом количественной ПЦР начинать лечение целесообразно при уровне РНК ВИЧ более 20 000 копий в 1 мл крови (табл. 1). Вместе с тем многие врачи предпочитают не начинать лечение при количестве CD4+- клеток в пределах 350—500 в 1 мкл и уровне РНК ВИЧ менее 20 000 копий в 1 мкл (ПЦР).

В качестве выбора используются комбинация из одного препарата группы А и сочетания 2 препаратов группы Б (табл. 2).

Альтернативной схемой может быть комбинация одного ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (невирапин или делавердин) и 2 препаратов группы Б.

В случае далеко зашедшей ВИЧ-инфекции (стадия СПИДа, снижение количества СD4-лимфоцитов менее 100 в 1 мкл) и особенно при отсутствии эффекта от ранее назначенной схемы рекомендуется сочетание 2 ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (группа Б) и 2 ингибиторов протеазы вируса (ритонавир + саквинавир, ритонавир + нельфинавир, ритонавир + индинавир).

Комбинированная APT признается высокоэффективной в том случае, если в течение 1—2 мес от начала лечения у пациента отмечают нарастание уровня СD4-лимфоцитов в периферической крови, которое сочетается с падением ВН до неопределяемого уровня или по крайней мере с ее 10-кратным снижением.

Исследование уровня СD4-лимфоцитов и ВН целесообразно проводить до начала лечения, через 4, 12 нед после начала лечения и далее через каждые 3 мес.

Схему комбинированной APT терапии необходимо изменить в случае: 1) появления новых клинических симптомов вторичных заболеваний, свидетельствующих о прогрессировании иммунодефицита; 2) при сохраняющемся низком уровне РНК ВИЧ в плазме, но прогрессирующем снижении количества СD4-клеток; 3) при сохраняющемся уровне СD4-клеток, но повышении концентрации РНК ВИЧ до исходного (до начала лечения) уровня; 4) при появлении побочных (токсических) эффектов на один из применяемых препаратов.

 

Схемы антиретровирусной терапии

Группа А

Группа Б

Индинавир

АЗТ + диданозин

Нельфинавир

Ставудин + диданозин

Саквинавир (фортоваза)

АЗТ + зальцитабин

Эфавиренц

АЗТ +ЗТС

 

Ставудин+ЗТС

 

 

При наличии признаков неэффективности терапии целесообразно схему лечения заменить полностью или по крайней мере заменить 2 из 3 препаратов. Если имеется возможность определения профиля резистентности вируса к препаратам, то возможна замена только 1 препарата, именно того, к которому образовалась устойчивость вируса.

При развитии токсических эффектов препарат, обусловивший их возникновение, отменяется, а после их исчезновения данный препарат заменяется другим.

При назначении комбинированной APT важное значение приобретает правильное соблюдение пациентом предписаний его лечащего врача. Решение о назначении APT принимается строго индивидуально, поскольку к пациенту предъявляются определенные требования. Пациент должен: 1) быть способным контролировать и управлять своими действиями; 2) высказывать ясно выраженную готовность к длительному непрерывному лечению и принятию на себя обязательств:

—              до начала лечения сообщить лечащему врачу о всех имеющихся заболеваниях, беременности и кормлений грудью, а также о всех принимаемых лекарственных средствах;

—              немедленно сообщить лечащему врачу о всех лекарственных средствах, которые планируется принимать в ходе проведения комбинированной терапии;

—              немедленно сообщить лечащему врачу о любой необычной реакции на лекарства или побочных действиях лекарств;

—              немедленно сообщить лечащему врачу о вольном или невольном нарушении режима приема препаратов;

—              сообщить лечащему врачу о желании забеременеть;

—              не прекращать прием препаратов без разрешения врача;

—              соблюдать особенности диеты и употребления жидкости при приеме лекарственных средств в соответствии с рекомендациями врача.

При проведении комбинированной APT больному запрещено принимать алкогольные напитки, наркотики, пропускать прием препаратов, принимать двойную дозу любого препарата в том случае, если пропустил предыдущий прием препаратов, снижать дозу или прекращать прием препаратов без разрешения лечащего врача.

Кроме того, сами антиретровирусные препараты могут находиться между собой в противоречивых взаимодействиях или иметь сходный профиль нежелательных явлений. Не рекомендуется применять следующие комбинации лекарственных средств: ставудин + АЗТ, диданозин + зальцитабин, ставудин + зальцитабин, ламивудин + зальцитабин.

Противопоказаниями к началу комбинированной APT является гиперчувствительность к любому из ее компонентов.

В период беременности комбинированная APT, как правило, отменяется. Прием диданозина, зальиитабина, ставудина, саквинавира или нельфинавира целесообразно продолжить только в том случае, когда потенциальная польза для матери явно выше возможного вреда для плода. В 1999 г. было продемонстрировано успешное применение АЗТ в сочетании с ламивудином и фортовазой у беременных женщин [14].

В 1997—1998 гг. в Федеральном НМЦ ПБ СПИД была проведена 4-месячная клиническая апробация комбинированной терапии из 3 препаратов — 2 препаратов производства компании "Хоффман Ля Рош", Швейцария — инвиразы и хивида и одного российского — тимазида [2]. В России это было первым исследованием в области ВИЧ-инфекции, которое полностью соответствовало требованиям качественной клинической практики (GCP).

Проведенное исследование показало, что комбинированная APT препаратами "Тимазид" + "Хивид" + "Инвираза" была эффективной:

—              у пациентов не отмечено клинических признаков прогрессирования ВИЧ-инфекции;

—              концентрация РНК ВИЧ в плазме снизилась в 17,2 раза (по медиане) через 1 мес лечения и оставалась ниже исходной в 28,8 раза спустя 4 мес терапии;

—              почти у 50% пациентов к 4 мес лечения наблюдали снижение содержания РНК ВИЧ ниже 400 копий в 1 мл плазмы;

—              максимальный прирост количества CD4- лимфоцитов (120 клеток в 1 мкл медиана) наблюдали к 3-му месяцу лечения.

Переносимость комбинированной APT терапии была хорошей:

—              ни у одного пациента лечение не было прекращено в связи с развитием нежелательных явлений, обусловленных проводимой терапией;

—              не было зарегистрировано случаев тяжелых нежелательных явлений, связанных с комбинированной APT, потребовавших отмены, снижения дозы препаратов или проведения корригирующей терапии.

В Москве с мая 1997 г. для лечения больных ВИЧ-инфекцией широко используется комбинированная APT. В 1999 г. были подведены первые итоги 2-летнего опыта ее применения [1]. Эффективность APT оценивали у 52 пациентов, получавших лечение тимазидом. ламивудином и индинавиром. Спустя 2 года терапии у 70% больных уровень РНК ВИЧ был менее 400 копий в 1 мл, а у 60% — менее 50 копий в 1 мл. При этом у 2 пациентов наблюдали обратное развитие элементов саркомы Капоши, у 2 — отсутствие рецидивов пневмоцистной пневмонии, у 1 — рецидивов кандидозного эзофагита и у 2 — благоприятное течение туберкулеза легких. Вместе с тем у 10% больных лечение было прервано в связи с развитием серьезных нежелательных эффектов.

В настоящее время в России проходят клинические испытания несколько комбинаций антиретровирусных препаратов, в том числе и сочетания нового отечественного препарата "фосфазида" с диданозином и невирапином (ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ).

Подобная комбинация препаратов является одной из наиболее перспективных, поскольку прием всех лекарственных препаратов осуществляется 2-кратно и не зависит от приема пищи и жидкости, а общее количество таблеток составляет 10 в течение суток (при других режимах терапии 16—26 таблеток), что существенно повышает качество жизни пациентов.

В последние годы в области антиретровирусной терапии прослеживаются следующие тенденции.

 

1.              Создаются препараты и подбор лекарственных схем с приемом 2 и 1 раз в сутки. "Эфавиренц" (стокрин, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) является первым среди препаратов, фармакологические свойства которого позволяют принимать его 1 раз в сутки [9]. Уже доказана эффективность ингибиторов протеазы ВИЧ (фортоваза и вирасепт) при 2-кратном их приеме с нуклеозидными аналогами обратной транскриптазы [8]. Высокоэффективными оказались комбинации ритонавира с другими ингибиторами протеазы — саквинавиром, нельфинавиром и индинавиром [б, 13]. Способность ритонавира многократно увеличивать в крови концентрации других ингибиторов протеазы позволяет не только использовать 2-кратную суточную схему, но и существенно уменьшить дозировки обоих препаратов [11]. Кроме того, в настоящее время отрабатывается схема приема 1 раз в сутки ритонавира и саквинавира [13].

2.              Создаются комбинированные препараты, что приводит к уменьшению количества таблеток в день. Препарат "Комбивир", содержащий азидотимидин и ламивудин, является первым комбинированным антиретровирусным средством.

3.              Применяются новые комбинации антиретровирусных препаратов, включающие в себя только нуклеозидные аналоги обратной транскриптазы (азидотимидин + ламивудин + абаковир), что позволяет сохранить в резерве препараты других классов (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы ВИЧ) и избежать развития нежелательных явлений, характерных для ингибиторов протеазы вируса (липодистрофия) [7].

4.              Создаются новые классы антиретровирусных препаратов. Фирмой "Хоффманн-Ля Рош" разработан Т-20 — синтетический пептид, состоящий из 36 аминокислот, являющийся первым антиретровирусным агентом, мишенью которого служит gp41 ВИЧ. Нарушая связывание gp41 с лимфоцитом, Т-20 приводит к ингибированию вируса in vitro [12]. Небольшое исследование эффективности Т-20 у больных ВИЧ показало что монотерапия этим препаратом в дозе 100 мг 2 раза в день приводила к снижению ВН на 21og10, что соответствовало данным, полученным при монотерапии ингибиторами протеазы вируса. Переносимость лечения Т-20 была хорошей и ни в одном случае терапия не была прекращена из-за токсичности препарата [12].

ЛИТЕРАТУРА

1.          Галина М. В., Голохвастова Е. Л., Моргунова Н. М. и др. // Рус. журн. ВИЧ/СПИД и родств. пробл. — 1999. — Т. 3, N° 1. - С. 126-127.

2.          Кравченко А. В., Серебровская Л. В., Голохвастова Е. Л. и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. — 1998. - № 5. - С. 51—53.

3.          Кравченко А. В., Серебровская Л. В Шахгильдян В. И. // Там же. - 1999. - N° 3. - С. 50-54.

4.          Покровский В. И. //Тер. арх. — 1989. — Т. 61, N° 11. — С. 3—5.

5.          Юрин О. Г., Кравченко А. В., Голохвастова Е. Л. и др. // 5-й Российский съезд врачей-инфекционистов: Тезисы докл. — М., 1998. - С. 364.

6.          Burger D., Hugen P., Aarnoutse R. et al. // 7-th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-infection: Abstract Book. — Lisbon, 1999. — Abstr. 824. — P. 209.

7.          Clumeck N., Fischl М., Greenberg S. et al. // Ibid. — Abstr. 209. - P. 20-21.

8.          Lazzarin A., Ocana L, Fang M. et al. II Ibid. — Abstr. 130. — P. 16.

9.          Moyle G. J. // Exp. Opin. Invest. Drugs. — 1999. — Vol. 8, N 4. - P. 473-486.

10.       Palella F. J., Delaney К. М., Moorman A. C. et al. // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338, N 13. - P. 853-860.

11.       Saag M. S.j Kilby MEhrensing E. et al. // 7-th European Con­ference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-infection: Abstract Book. — Lisbon, 1999. — Abstr. 829. — P. 210—211.

12.       Saag M. S. // Ibid. - P. 24-26.  .    .

13.       Van Heeswijk R. P. G., Veldkamp A. /., Mulder J. W. et al. // Ibid. - Abstr. 830. - P. 211.