+7 (495) 230-22-32

Москва, ул. Твардовского, д. 8, стр.1
Схема проезда




ПАТОГЕНЕЗ И ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

УДК 616.98:578.828.6]-085.281.8.015.2-053.2, В.В. покровский

Российский научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом, Москва

ВИЧ-инфекция, в финале которой развивается СПИД, по масштабам своего распространения наносит человечеству ущерб, сравнимый только с ущербом, который наносил туберкулез до появления антибиотиков. Примерно за 20 лет от начала пандемии от ВИЧ-инфекции погибли уже 10 млн человек. Заболевание СПИДом у зараженных ВИЧ лиц развивается в среднем через 10—11 лет после заражения ВИЧ и до настоящего времени считается смертельным. Кроме того, человек, зараженный ВИЧ, остается инфицированным пожизненно. В мире, по разным оценкам, от 30 до 50 млн человек заражены ВИЧ, и следует ожидать, что большая часть из них умрет в течение 10 ближайших лет, при этом каждый, вероятно, заразит еще несколько десятков человек.

Пессимистический прогноз и пожизненная инфицированность принципиально отличают ВИЧ-инфекцию от гепатитов В и С, которые пока еще более распространены, чем ВИЧ-инфекция, но лишь в относительно небольшом проценте случаев вызывают хронические смертельные заболевания и пожизненное носительство возбудителя. Отдельные случаи переживания зараженными ВИЧ без развития СПИДа долее 15 лет достаточно редки и являются объектами тщательного изучения. Многие из них связывают с заражением дефектным штаммами ВИЧ.

Россия до последнего времени сравнительно мало страдала от этого заболевания, но начиная с летних месяцев 1996 г. в России началось массовое распространение ВИЧ-инфекции. За 1996 г. было зарегистрировано более 1500 новых случаев заболевания — столько же, сколько за 9 лет, прошедших со времени выявления первого случая СПИДа у российского гражданина. А в 1997 г. произошло троекратное увеличение числа новых случаев по сравнению с 1996 г. Всего к маю 1998 г. было зарегистрировано более 8000 зараженных ВИЧ россиян, реальное число зараженных ВИЧ-инфекции, а в России оценивается сейчас в 25 000—30 000 человек. При сохранении таких троекратных темпов прироста к концу 2000 г. в России можно ожидать до 800 000 инфицированных ВИЧ лиц. Почти все эти люди к 2010 г. заболеют СПИДом, если не будут получать современного лечения. Подтверждение этого прогноза крайне нежелательно для России, как из-за социальных последствий эпидемии — болезни и смерти тысяч людей, так и из-за возможного экономического ущерба, который способна нанести эта болезнь. Появление большого количества больных заставит перепрофилировать лечебные учреждения, проводить переподготовку кадров и таким образом отвлекать средства и людские резервы от других задач здравоохранения. Значительными могут быть ущерб от потери трудоспособности больными СПИДом, расходы на содержание их самих, а также их иждивенцев и сирот. Уже сейчас в мире насчитывают до 5 млн детей, чьи родители умерли от СПИДа. Таким образом, предупреждение развития эпидемии СПИДа выходит за рамки медицинской проблемы и становится национальной проблемой. Упущенные темпы противоэпидемической работы неизбежно приведут к появлению значительного числа лиц, нуждающихся в лечении.

В настоящее время особую остроту, при этом не только научную, но и социально-экономическую, приобретает проблема лечения ВИЧ-инфицированных лиц, в особенности противоретровирусной терапии. В патогенезе ВИЧ-инфекции присутствуют два противоборствующих элемента — активное агрессивное воздействие ВИЧ и ответные защитные реакции организма. В результате этой «борьбы» с биологической точки зрения вне всякого сомнения выигрывает ВИЧ. Этот малоустойчивый во внешней среде возбудитель обеспечивает себе длительное, многолетнее выживание в организме пораженного хозяина, которое при сравнительно низких возможностях ВИЧ к распространению обеспечивает ему биологическое существование как вида. Поэтому разнообразные элементы ответа организма человека на ВИЧ-инфекцию нельзя рассматривать однозначно как физиологические или патологические. Понимание этого имеет исключительно большое значение хотя совершенствования терапии ВИЧ-инфекции. так как попытки терапевтического подавления или моделирования того или иного ответа организма могут в конечном результате приводить к нежелательным последствиям. Типичные иммунологические феномены, возникающие у больных СПИДом, были хорошо описаны уже при его открытой. Исчезают ответ на митогены, пролиферативный ответ на растворимые антигены и аллогенные лимфоциты, продукция интерлейкина-2, активность натуральных киллеров, продукция цитотоксических лимфоцитов, способность распознавать и отвечать на растворимые антигены. У больных СПИДом могут наблю­даться также гипергаммаглобулинемия как следствие поликлональной активации В-лимфоцитов, повышение количества CD8-клеток, лимфопения, тромбоцитопения и многие другие феномены, причины и следствия развития которых пока все еще обсуждаются. В результате всего снижается сопротивляемость к вторичным инфекциям и неоплазмам. Кроме того, за счет прямого цитопатического действия вируса или в результате опосредованного действия (аутоиммунные механизмы) возможно поражение клеток нервной системы, различных клеток системы крови, сердечно-сосудистой, костно-мышечной, эндокринной и других систем. Все это обусловливает разнообразие клинической симптоматики и полиорганность поражений.

До последнего времени не существовало единой концепции, безоговорочно объясняющей важнейшие особенности патогенеза ВИЧ-инфекции. С одной стороны, было не до конца ясно, какой фактор является пусковым и доминирующим в развитии иммунного дефицита. С другой стороны, все еще не вполне понятно, каким способом человеческий организм так долго сопротивляется ВИЧ-инфекции.

В свете современных представлений связь клинических проявлений с активностью ВИЧ является достаточно выраженной. В ранней фазе заболевания при отсутствии антительного ответа количество пораженных ВИЧ СD4-клеток может достигать 1%, а в период отсутствия клинических проявлений снижается до 0.001—0,0001% (1 на 10 000—100 000 клеток). При этом может продуцироваться до 100 000 000 новых вирусных частиц ежедневно и показатель количества вирусных нуклиновых кислот в плазме достигать 1000—100 000 копий РНК в 1 мм3. Таким образом, очевидно, что огромное количество ВИЧ постоянно атакует инфицированный организм. Атака, по-видимому, имеет свою специфическую мишень. На основании четкой связи прогрессирования заболевания со снижением у больного количества клеток, несущих рецептор CD4, было показано, что уменьшение количества этих клеток является главной особенностью патогенеза заболевания, а динамика этого уменьшения полностью коррелирует с клиническим прогрессированием заболевания. Все остальные изменения являются прямыми или опосредованными последствиями этого процесса. Это логически связано с тем, что ВИЧ может прикрепляться именно к рецептору CD4, причем последний и поверхностный гликопротеид ВИЧ gp 120 по своей структуре подходят друг к друг/, «как ключ к замку». Культивировать ВИЧ с явным успехом можно только в лимфоцитах и моноцитах, несущих рецептор CD4.

В культурах СD4-клеток ВИЧ демонстрирует прямое цитопатическое действие. При этом, по некоторым наблюдениям, длительность жизни пораженной клетки, во всяком случае в культуре, совпадает по длительности с полным вирусным циклом. Вновь синтезируемые в клетке вирусные частицы и их структурные компоненты сложным образом взаимодействуют с клеточными мембранами, вызывая их функциональную недостаточность и разрушение. Кроме того, поверхностный гликопротеид ВИЧ может соединяться с рецепторами нескольких клеток, в связи с чем образуются их конгломераты, что называют процессом образования «синцития». Клетки, попадающие в такую «сеть» становятся легко доступны вирусу, а кроме того, прекращают свои функции и даже могут уничтожаться организмом. Это еще больше снижает число функционально активных СD4-клеток. При ВИЧ-инфекции существенное значение имеет и ранняя активация апоптоза, т. е. преждевременная инциация запрограмми­рованной гибели CD4-клеток, вызываемая воздействием антигенов, иммунных комплексов и других агентов. В поздних стадиях ВИЧ-инфекции длительность жизни как СD4-лимфоцитов, так и многих других иммунных клеток, даже не пораженных ВИЧ, существенно сокращается, что само по себе ведет к снижению числа клеток. Возможным механизмом снижения числа лимфоцитов и запрограммированного апоптоза может быть также поражение вирусом Т-клеток-предшественников в вилочковой железе, в которой также поражаются и эпителиальные клетки. Возможно поражение некоторых клеток-предшественников лимфоцитов и в костном мозге. Пораженные ВИЧ клетки или клетки, на рецепторах которых обнаруживается вирусный антиген, могут быть мишенью для собственных клеток-разрушителей (например, натуральных киллеров и т. п.). При ВИЧ-инфекции описано появление аутоантител к мембранам лимфоцитов, которые также могут участвовать в их разрушении. Возможно, что дополнительным фактором, способствующим разрушению лимфоцитов, является присоединение возбудителей цитомегаловирусной инфекции и ту6еркулеза, которые также угнетают иммунные клетки.

Все эти возможные явления, суммируясь, приводят к снижению числа и функциональной активности клеток, несущих рецептор CD4. Эти изменения, постепенно нарастая, ведут к цепочке последовательных изменений, проявляющихся в нарастающей неспособности иммунной системы противостоять отдельным (но далеко не всем!) «внешним микроорганизмам и опухолевым клеткам. В то же время вирусная инфекция вызывает хроническое возбуждающее и стимулирующее действие на систе­му иммунитета. Наиболее известно повышение количества CD 8-клеток. Повышение количества CD38- клеток связывают с прогнозом быстрого развития иммунного дефицита.

Большого внимания заслуживает специфический иммунный ответ на проникновение ВИЧ в человеческий организм — образование антител к отдельным структурным компонентам вируса, феномен, который, в частности, имеет исключительное значение для диагностики заболевания. По видимому, многие из этих антител оказывают прямое вируснейтрализующее действие. В то же время именно под действием этих антител происходит постоянная многолетняя селекция штаммов ВИЧ в человеческом организме. До определенного времени пораженному организму удается подавлять продукцию ВИЧ. Однако исследователи полагают, что хотя свободный вирус и доступен иммунным ответам организма, провирус, находящийся внутри клетки, не распознается. После многолетней борьбы наступает истощение защитного потенциала организма, что создает возможность размножения вируса и в финале приводит к иммунодефициту.

Нарушения иммунитета, вызываемые ВИЧ, приводят к развитию генерализованных инфекций и опухолей, которые практически не поражают лиц с нормальной иммунной системой. О развитии СПИДа обычно говорят в тех случаях, когда вторичные поражения вызывают стойкую нетрудоспособность и угрожают жизни больного. В первые годы после обнаружения новой болезни (1981 г.) смерть больного СПИДом регистрировали в среднем через полгода после постановки этого диагноза. К 1996 г. после 15 лет поисков лечения СПИДа врачам удавалось продлить жизнь больных СПИДом уже до 2—4 лет. Увеличения продолжительности жизни больных СПИДом смогли добиться, по всей видимости, в основном благодаря профилактическому приему антибиотиков и противогрибковых препаратов, которые предотвращали развитие бактериальных и грибковых поражений у лиц со сниженным иммунитетом, но, увы, не подавляли сам ВИЧ и не восстанавливали пораженную иммунную систему. Первый противовирусный препарат, подавляющий размножение ВИЧ, азидотимидин (АЗТ), продлевал жизнь больных СПИДом ненадолго, но тем не менее улучшал качество их жизни. Мы в нашей клинике отмечали внешнее улучшение состояния многих больных после назначения АЗТ, а объективно — достоверное увеличение числа СD4-клеток. Резкое ухудшение наблюдалось после внезапной отмены АЗТ. Особенно заметный клинический эффект мы наблюдали у детей: у них отмечалось восстановление утраченных психомоторных функций, они возвращались к нормально­му развитию и даже успешно справлялись с учебой в общеобразовательной школе. Хотя многие лица после установления диагноза СПИДа благодаря лечению АЗТ даже стали на годы возвращаться к обычному труду, тем не менее прогноз оставался плохим. Одно масштабное мультицентровое исследование показало даже, что продолжительность жизни двух больших когорт пациентов, получавших и не получавших АЗТ достоверно не отличались. У большинства пациентов ВИЧ через не­сколько месяцев вырабатывал устойчивость к этому препарату.

Эти относительные неудачи противоретровирусной терапии многими рассматривались как аргументы в пользу концепции, считающей инфицирование ВИЧ лишь пусковым моментом в развитии сложных иммунологических феноменов. Однако дальнейшие события это окончательно опровергли. В 1996 г. начали появляться сообщения о том, что ВИЧ-инфекция может быть излечена. Некоторые известные ВИЧ-инфицированные лица даже заявляли, что «излечились от болезни». Эти высказывания возникли в связи с появлением еще десятка новых лекарственных препаратов, обладающих способностью подавлять размножения ВИЧ в человеческом организме. В настоящее время в мире в стадии клинического внедрения находится уже 12 препаратов: 8 ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и 4 ингибитора протеазы ВИЧ. Еще около десятка препаратов из обеих групп находятся в ранней стадии внедрения, а, кроме того, в 1997 г. США апробировано более 100 потенциальных средств для терапии ВИЧ-инфекции.

Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ блокируют передачу генной информации ВИЧ с РНК на ДНК, которую обеспечивает этот фермент. Известный с конца 80-х годов АЗТ (AZT), выпускаемый за рубежом под названиями "зидовудин'*, "ретровир”, в России синтезируется по оригинальной технологии, предложенной группой исследователей под руководством акад. РАН А. А. Краевского, и выпускается под названием "Тимазид". АЗТ остается базовым препаратом для лечения ВИЧ-инфекции. Одновременно с АЗТ или в случае возникновения противопоказаний (непереносимость и аллергические реакции) и типичных осложнении (анемия) вместо него применяются и другие ингибиторы обратной транскриптазы: диданозин ("ddi” — ди-ди-ай, коммерческое название "Видекс"), зальцитабин ("ddC" — ди-ди-си, "Хивид”), ставудин (”d4T — ди- фо-ти, "Зерит"), ламивудин (ЗТС — три-ти-си. "Эпивир”), невирапин ("Вирамун"), ловирид (R89439), делавирдин (U90152). Все препараты этой группы относят к ингибиторам обратной транскриптазы нуклеотидной природы, так как в основе их структуры лежит аналог природного нуклеотида. Делавердин и невирапин являются препаратами сложной химической структуры, не имеющей сходства с нуклеотидами, и их выделяют в особую группу «ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы». В России начато клиническое испытание препарата фосфазид, так же, как тимазид, изготовленного под руководством акад. РАН А. А. Краевского и представляющего собой активное в отношении ВИЧ вещество, которое образуется при фосфорилировании АЗТ в человеческом организме. Этот препарат в доклинических испытаниях оказался менее токсичным, чем АЗТ, что, вероятно, позволит увеличить его дозировку и тем самым добиться более эффективного подавления вируса. В настоящее время в России начаты его клинические испытания, предварительные результаты которых свидетельствуют, что этот препарат может со временем полностью вытеснить АЗТ (см. статью О. Г. Юрина в данном номере журнала).

Вторая группа препаратов для лечения ВИЧ-инфекции — ингибиторы протеазы — блокируют фермент, обеспечивающий сборку полноценной вирусной частицы на выходе вируса из клетки. Среди ингибиторов протеазы в 1996 г. начали применять: ин­динавир (МК-639, выпускается под названием "Криксиван"), саквинавир (RO-31-8959, "Инвиразе"), ритонавир (АВТ-538, "Норвир"), нельфинавир (AG-1343, "Вирасептм). Действие всех этих препаратов сложной пространственной конфигурации основано на том, что они соединяются с активным центром протеазы ВИЧ и блокируют его. Клинические испытания показали, что каждый из этих препаратов при их назначении вызывает подавление ВИЧ-инфекции, сравнимое с эффектом АЗТ, но не более заметное.

Однако «революция» в терапии ВИЧ-инфекции была объявлена при появлении предварительных результатов сочетанной терапии сразу несколькими противоретровирусными препаратами. Эффективность терапии новыми препаратами за недостаточностью сроков наблюдения за больными доказывается в основном по их способности снижать количество РНК или ДНК ВИЧ, количественного показателя вирусной нагрузки в крови пациентов. Особенно заметное снижение вирусной нагрузки отмечено при использовании комбинированной терапии 3—4 препаратами, при сочетании базовой терапии АЗТ с еще одним другим ингибитором об­ратной транскриптазы, которые дополняют одним или двумя ингибиторами протеазы. Несложный математический подсчет допускает несколько сотен комбинаций из 3—5 вышеперечисленных препаратов. Наиболее известные и сравнительно давно (до 2 лет) применяемые комбинации: АЗТ — хивид — инвираза, АЗТ — видекс — ритонавир, АЗТ — зерит — ритонавир, АЗТ — ламивудин — криксиван, вероятно, были выбраны не столько по научным соображениям, сколько по принадлежности к определенным фирмам, производящим входящие в комбинацию препараты. Практически все перечисленные комбинации, по опубликованным данным, снижают содержание вируса в крови, улучшают клиническое состояние пациентов и вызывают увеличение числа СD4-клеток. К сожалению, пока нет и еще несколько лет не будет данных о том, насколько комбинированная терапия влияет на продолжительность жизни пациентов. Оптимистические надежды при комбинированной терапии возлагаются пока еще в основном на то, что падение количества РНК ВИЧ в крови непременно приведет к продлению жизни больных ВИЧ-инфекцией.

Действительно ли количественное определение РНК с помощью модификации полимеразной цепной реакции — достаточно надежный метод для прогнозирования течения заболевания? Известно, что результаты исследования з разных коммерческих тестах дают расхождение от 10 до 65%. Отдельные коммерческие тесты не выявляют определенные субтипы ВИЧ и т. п. Любопытно, что именно эти субтипы достаточно распространены в России. Некоторые последователи, ориентируясь на то, что у некоторых больных количество РНК снижается до уровня, не определяемого данной методикой (т. е. ниже 50—100 частиц, или копий, в 1 мм3 крови), допускали, что в случае 2-летнего приема лекарств возможна полная санация организма от ВИЧ, так как за этот период погибнут все клетки, в геном которых внедрился вирус. Однако до сих пор убедительных данных о таких результатах лечения не получено, скорее напротив: чем больше сроки наблюдений, тем меньше прогнозов столь блестящих результатах появляется. Хотя количество вируса в крови и падает ниже порога чувствительности метода, тем не менее это еще не означает, что ВИЧ полностью подавляется и не проявит себя при отмене терапии. Он может сохраняться в клетках, мало доступных проникновению препаратов, например в лимфоидных элементах мозга и т. п.

О сохранении активности ВИЧ у пациентов, принимающих комбинированную терапию, как полагают, свидетельствует сохранение некоторых иммунологических сдвигов.

Аналогичным образом при приеме комбинированной терапии отмечается увеличение числа лимфоидных клеток, которые больше всего поражает ВИЧ, так как они имеют рецептор CD4, к которому ВИЧ прикрепляется. Однако пока не ясно, насколько надежно это восстановление иммунных показателей, особенно если лечение по тем или иным причинам прерывается.

Один из логически возникающих вопросов: когда начинать лечение? Мнения об этом меняются с большой быстротой. В 1996 г. большая часть специалистов считала, что комбинированную терапию необходимо начинать при уровне CD4 350— 500 клеток и уровне РНК более 30 000 копий, но обсуждался вопрос о ее назначении при уровне РНК более 5000, и она должна была включать два ингибитора транскриптазы и возможно, один ингибитор протеазы. В 1997 г. рекомендации Международного общества СПИДа и рекомендации Национального института здоровья США предпола­гали начало комбинированной терапии при любом уровне CD4, если уровень РНК превышает 5000.

Главной научной проблемой терапии ВИЧ-инфекции в настоящее время считается возможность развития у ВИЧ устойчивости к ингибиторам протеаз, которая в опытах на культурах ВИЧ может появиться уже на 3-й неделе. Современные технологии позволяют определять резистентность штаммов ВИЧ к тому или иному препарату (по аналогии с определением чувствительности микроорганизмов к антибиотикам), и уже предлагаются коммерческие наборы реактивов для этой цели, правда, пока еще дающие возможность определять чувствительность только к ингибиторам обратной транскриптазы. В ближайшие месяцы начнется продажа наборов с более широким спектром определения чувствительности. Главным лимитирующим фактором их применения может стать их высокая стоимость, превышающая в несколько раз стоимость определения вирусной нагрузки.

Кроме того, на практике никогда нет уверенности в том, что выделенный для исследования отдельный штамм вируса характеризует весь набор штаммов, циркулирующих в организме данного зараженного человека. Отсюда возникает практи­ческая потребность в постоянном контроле за количеством вируса в крови каждого пациента, получающего комбинированную терапию. При обнаружении резистентных штаммов, или отсутствии эффекта от терапии, или увеличении количественных показателей виремии актуальными становятся поиски эффективной замены одной комбинации противовирусных препаратов на другую. Практического опыта в этом направлении пока еще недостаточно. Особое беспокойство вызывает возможность развития перекрестной резистентности ВИЧ сразу к нескольким препаратам. От больных выделены штаммы ВИЧ, обладающие перекрестной резистентностью ко всем парам известных ингибиторов протеаз. В экспериментах на культурах вируса удавалось получить также штаммы, резистентные одновременно к ингибиторам протеаз и ингибиторам обратной транскриптазы. В то же время выявлены штаммы, резистентные к одному ингибитору протеазы, но обладающие повышенной чувствительностью к другому. Эти наблюдения также подтверждают, что "иногда лучшим ориентиром для подбора эффективной терапии может быть клиническая практика, тем более что иногда генетические маркеры резистентности изолята не совпадают с фенотипическими характеристиками штамма.

Большинство исследователей считают, что развитие резистентности можно предотвратить назначением сразу максимально высоких доз нескольких препаратов. Это снижает возможности ВИЧ к размножению и тем самым снижает вероятность появления новых мутаций, обусловливающих появление резистентности. Многие придерживаются мнения, что монотерапия, т. е. терапия каким-либо одним препаратом, в том числе АЗТ, в настоящее время совершенно неприемлема из-за угрозы развития резистентности.

Таким образом, похоже, что в недалеком будущем терапия ВИЧ-инфекции будет сопряжена со всеми теми проблемами, которые хорошо знакомы инфекционистам по терапии бактериальных инфекций антибиотиками. Впрочем, практические проблемы комбинированной терапии только еще начинают проявлять себя. Для продления жизни пациента на неопределенно долгий срок потребуется заботиться о пожизненном приеме комбинации препаратов, что будет сопряжено с дальнейшими сложностями. Например, даже самому упорному человеку достаточно сложно в течение многих месяцев, а может быть и лет без перерыва принимать более 20 разных таблеток в день, соблюдая сложный график приема и строгую диету, предписываемую для лучшего усвоения лекарства или для профилактики побочных эффектов. Кроме того, параллельно осуществляется лечение или профилактика оппортунистических заболеваний. Так, например, только утром пациенту может быть предписано принять таблетки АЗТ, хивида, инвиразы, ацикловира, флюконазола, бактрима, индометацина и, возможно, другие в зависимости от индивидуальных клинических проявлений.

При назначении индинавира (криксивана) (2 таблетки по 400 мг 3 раза в день) обычным осложнением является появление камней в почках, поэтому для профилактики этого побочного эффекта рекомендуется обильное питье — 1,5 л жидкости в день. Индинавир лучше всасывается на пустой желудок и его надо принимать за 1 ч до еды. Саквинавир (инвиразу) (3 таблетки по 200 мг 3 раза в день) рекомендуется принимать через 2 ч после обильной еды. Видекс — диданозин (2 таблетки по 100 мг 2 раза в день), напротив, рекомендуется применять на пустой желудок. Для нелфинавира (3 таблетки по 250 мг 3 раза) показана «легкая закуска». Назначение комбинированной терапии, таким образом, создает потребность для пациента соответствующим образом подстраивать под него весь свой образ жизни, что не всем удается. Неудивительно, что, по зарубежным данным, до 30% пациентов уже в первые недели прекращают лечение по тем или иным мотивам, а еще больший процент пациентов нарушает режим приема препаратов.

Дальнейшей разработки требует и вопрос о сочетании препаратов между собой и возможном их взаимодействии с другими препаратами и даже продуктами питания. Даже такой банальный продукт, как грейпфрутовый сок, как оказалось, уменьшает всасываемость индинавира (криксивана) и, наоборот, улучшает усвояемость сакзинавира (инвиразы). Сами противоретровирусные препараты могут находиться между собой в противоречивых взаимодействиях. Более подробно на конкретных аспектах терапии противоретровирусными препаратами мы остановимся в следующей лекции. Самым существенным препятствием для внедрения новых методов лечения ВИЧ-инфекции является высокая стоимость комбинированной терапии, которая в лучшем варианте эквивалентна 5—6 тыс. долларов США в год, но может достигать и 20 тыс. долларов в год на одного пациента (цены, устанавливаемые фирмами-производителями, колеблются в зависимости от страны, величины заказа; различны также налоги и начисления торговых предприятий). При пожизненном варианте лечения, т. е. когда для бесконечно долгого продления жизни необходим будет постоянный прием комбинированной терапии, суммарная стоимость препарата для лечения одного пациента может через 5 лет превысить 100 тыс. долларов. Эта цифра не включает затрат на обследование, лечение и диагностику оппортунистических инфекций и т. п.

При этом стоимость реактивов для одного исследования приближается к 200 долларам США. Подсчет СD4-клеток стоит немногим меньше — до 80 долларов. Это еще более удорожает такую терапию. Чтобы избежать выработки резистентности, многие авторы предлагают начинать терапию с максимальных дозировок, что в свою очередь также увеличивает стоимость лечения. В результате, понятно, большая часть зараженных ВИЧ жителей нашей планеты не сможет в обозримом будущем получать комбинированной терапии.

В настоящее время в России еще не решен вопрос о финансовом обеспечении ВИЧ-инфицированных и не вполне ясно, где найти средства для этого, хотя федеральный закон о ВИЧ-инфекции предусматривает оплату лечения ВИЧ-инфицированных за счет федерального бюджета. Таким образом, хотя перспективы лечения ВИЧ-инфекции и стали более оптимистичными, для специалистов, занимающихся лечением ВИЧ- инфицированных, возникло немало новых забот и проблем, которые нужно будет решать в ближайшее время. Наш скепсис не означает, однако, что применение комбинированной терапии препаратами двух групп разнонаправленного действия не может дать заметного прогресса в терапии ВИЧ-инфекции. Необходим лишь более реалистичный взгляд на ее перспективы. Немаловажно отметить, что в США в 1997 г. смертность от СПИДа снизилась, что явно связано именно с успехами комби­нированной терапии ВИЧ-инфекции.

Производство отечественных ингибиторов протеазы ВИЧ в России пока не начато и из-за ограниченных средств оно вряд ли начнется в обозримом будущем. В нашем центре с обнадеживающими результатами закончена четырехмесячная клиническая апробация комбинированной терапии из трех препаратов: двух препаратов производства компании «Хоффманн- Ля-Рош» — инвиразы, хивида и российского тимазида (см. статью А. В. Кравченко в данном номере журнала). В среднем количество СD4-клеток у леченных таким путем больных возросло в 2—2,5 раза.

В России зарегистрированы также криксиван, ламивудин, зерит, видекс. Отечественных данных об испытаниях комбинаций этих препаратов с тимазидом пока не опубликовано. Как мы уже отмечали, проходит клинические испытания фосфазид и готовится к внедрению еще несколько препаратов. Испытание новых препаратов также не является простым делом. Выбор пациентов хотя испытания комбинированной терапии должен быть ориентирован и на социальные аспекты. К испытаниям можно допускать только пациентов, доверяющих врачам, постоянно наблюдающихся в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом, психологически способных дождаться отдаленных результатов лечения. Если пациенты будут быстро и самовольно прерывать лечение, то это негативно отразится не только на результатах терапии кон­кретного больного, но и на судьбе испытываемых препаратов, да и самого метода комбинированного лечения. Во время испытаний недопустимо применение еще какого-нибудь препарата противовирусного действия. Единственным утешением для пациентов — участников испытаний является то, что, исходя из гуманных соображений, испытания препаратов для лечения ВИЧ-инфекции проводятся обычно без группы пациентов, получающих плацебо вместо лекарства.

Для врачей главной проблемой является то, что при участии в испытаниях, проводимых по международным правилам «хорошей клинической практики», они должны неукоснительно соблюдать указания, предписываемые протоколом испытаний. Иногда это оказывается не под силу даже опытным клиницистам и они своими «импровизациями» портят все исследование. Еще одним международным требованием к испытаниям является соблюдение этических аспектов, которые должен проверять этический комитет, в состав которого не должны входить представители медицинской администрации и в котором хорошим тоном считается присутствие представителей немедицинских специальностей: учителей, юристов, священников и т. п. В то же время в России имеются исключительные организационные условия для проведения клинических испытаний новых лекарственных препаратов и схем лечения, а также для внедрения новых методов терапии. Это обусловлено тем, что большинство инфицированных находится под диспансерным наблюдением в центрах по профи­лактике и борьбе со СПИДом, деятельность которых хорошо координируется в отличие от США и стран Европы, где зараженные ВИЧ не регистрируются, а медицинская помощь может осуществляться в самых различных медицинских организациях. Именно з связи с появлением комбинированной противоретровирусной терапии многие За­падные страны стали рассматривать регистрацию случаев ВИЧ-инфекции как более совершенный метод надзора. Российская система регистрации всех случаев ВИЧ-инфекции теоретически обеспечивает доступность своевременной медицинской помощи для больного и в то же время позволяет быстро осуществлять набор групп пациентов для проведения испытаний. Существование в нашей стране строгой системы индивидуальной регистрации, которая ранее даже подвергалась критике, теперь может однозначно и окончательно рассматриваться как более прогрессивная и дальновидная стратегия.

Терапия противовирусными препаратами может иметь и некоторое противоэпидемическое значение. Так, назначение АЗТ беременным ВИЧ-инфицированным женщинам и их новорожденным детям снижает риск передачи ВИЧ ребенку в 3—4 раза, до 6—9%. Ошибочным, однако, является предположение, что лечение ВИЧ-инфицированных противовирусными препаратами может прервать передачу ВИЧ половым путем, так как имеется немало случаев, когда заражение происходило от лиц, получающих АЗТ. Тем более ни в коем случае нельзя распространять подобные взгляды среди ВИЧ-инфицированных лиц, так как это вызо­вет рост безответственности, создаст юридически сложные ситуации, и, что наиболее опасно, неизбежно приведет к распространению устойчивых к применяемым препаратам штаммов ВИЧ. В настоящее время участились сообщения о случаях передачи резистентных к тем или иным препаратам штаммов ВИЧ.

Ни в коем случае нельзя рассматривать наметившийся прогресс в области терапии ВИЧ-инфекции как решение проблемы СПИДа. Достаточно вспомнить о сифилисе и туберкулезе, которые все шире распространяются, несмотря на обилие эффективных методик диагностики и лечения. Нетрудно подсчитать, что только лекарства для всех 15 000 ВИЧ-инфицированных, которые, вероятно, будут зарегистрированы в России к концу 1998 г., могут стоить более 1 500 000 000 руб. При этом следует помнить, что деньги на лечение больных ВИЧ-инфекцией будут скорее всего безвозвратно изъяты у общества, что лишит поддержки больных другими заболеваниями. Отсюда еще одна серьезная проблема: так как денег на лечение всех пациентов может не хватить, то неизбежно встанет очень трудный для врача вопрос: кого лечить, кого нет? В мае 1998 г. в России только около 100 человек с ВИЧ-инфекцией, преимущественно жителей Москвы и Санкт-Петербурга получали комбинированную терапию, причем около 10 из них лечились за свой счет. Ни федеральный, ни местные бюджеты пока не смогли выделить специальные фонды на современное лечение больных ВИЧ-инфекцией.

Можно уже предвидеть человеческие трагедии, связанные с отказом в бесплатном предоставлении лекарств или с вынужденной отменой терапии.

Чтобы избежать дальнейшего усугубления всех этих проблем и непомерных затрат на лекарственную терапию ВИЧ-инфекции, необходимо, пока еще есть время, бросить основные силы на профилактику заражения и насколько возможно снизить число будущих зараженных ВИЧ.