+7 (495) 230-22-32

Москва, ул. Твардовского, д. 8, стр.1
Схема проезда




ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ


УДК 615.281.8.03:616.98:578.828.6 

ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ

А. В. Кравченко, Г. Г. Саламов, Е. ВБогословская, Л. В. Серебровская, ОГ. Сергиенко, ВВПокровский.
Федеральный научно-методический центр Минздрава РФ по профилактике и борьбе со СПИДом, Москва

У 25 взрослых больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, в течение 24 нед была изучена эффективность и безопасность комбинированной антиретровирусной терапии, включавшей 2 нуклеозидных аналога (никавир и видекс) и ненуклеозидный ингибитор (вирамун) обратной транскриптазы ВИЧ.

В результате лечения в течение 24 нед уровень РНК ВИЧ снизился на 1,89 logl0 (медиана), при этом у 64% больных стал ниже уровня определения тест-системой (400 копий в 1 мл), количество СD4-клеток и коэффициент CD4/CD8 значительно повысились. Максимальный терапевтический эффект был достигнут у больных с исходным уровнем РНК ВИЧ менее 3000 копий в 1 мл.

Комбинированная терапия больных ВИЧ-инфекцией с использованием препаратов "никавир" + "видекс" + "вирамун" была безопасной. Один пациент прекратил лечение в связи с появлением аллергической сыпи, обусловленной приемом вирамуна. Повышение уровней АсАТ или АлАТ регистрировали лишь у пациентов, имевших в анамнезе хронический гепатит В или С и употреблявших алкоголь.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, вирамун, видекс, никавир.

The efficiency and safety of combined antiretrovirus therapy including 2 nucleoside analogs (nicavir and videx) and HIV reverse transcriptase nucleoside inhibitor viramun were studied in 25 adult patients with HIV infection previously not treated with antiretrovirus agents. After 24 weeks of treatment the level of HIV RNA decreased by 1.89 logI0 (median), in 64% of patients below the level detectable by the test system (400 copies/ml), while the number of CD4 cells and the CD4/CD8 coefficient essentially increased. The maximum therapeutic effect was attained in patients with HIV RNA level of less than 30,000/ml. Combined therapy of HIV patients with nicavir+videx+viramun was safe. One patient discontinued the treatment because of allergic rash induced by viramun. Increased AsAT and AlAT levels were observed only in the patients with a history of hepatitis В or С and alcohol users.

Key words: HIV infection, antiretrovirus therapy, viramun, videx, nicavir.

В соответствии с Международными рекомендациями по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), опубликованными 28 января 2000 г., стандартом для начальной терапии является комбинация 2 нуклеозидных аналогов обратной транскриптазы и ингибитора протеазы ВИЧ-ненуюгеозидного ингибитора или третьего нуклеозидного аналога обратной транскриптазы ВИЧ [1].

Наиболее изученным и высокоэффективным терапевтическим режимом является схема, включающая ингибитор протеазы ВИЧ. Вместе с тем в последние годы у пациентов, получавших лечение ингибиторами протеазы ВИЧ, описано развитие таких нежелательных явлений, как липодистрофия, повышение уровня холестерина, триглицеридов, устойчивости к инсулину. Кроме того, использование ингибитора протеазы ВИЧ предполагает назначение дополнительно (помимо 2 нуклеозидных аналогов) от 6 до 12 капсул препарата 2 или 3 раза в день, что может существенно снижать приверженность пациента назначенному терапевтическому режиму [1, 2].

В связи с этим в настоящее время широко обсуждается целесообразность использования схем, включающих ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ в качестве стартового терапевтического режима. В 2 крупных многоцентровых исследованиях (INCAS и Atlantic study) была убедительно доказана эффективность схем, включающих невирапин/диданозин/азидотимидин и невирапин/диданозин/ставудин [3, 4].

Ранее в наших исследованиях была показана эффективность и безопасность применения фосфазида (фосфорилированного производного азидотимидина) в качестве монотерапии и в составе комбинированной антиретровирусной терапии, содержащей ингибитор протеазы ВИЧ [5—7].

Цель настоящего исследования — оценка безопасности и эффективности тройной комбинированной терапии с использованием вирамуна (невирапин, "Boehringer Ingelheim"), видекса (диданозин, "Bristol Mayers Squibb") и никавира (фосфазид, ЗАО ПКА АЗТ) 2 раза в сутки у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения антиретровирусными препаратами, с количеством CD4+-T- лимфоцитов более 100 клеток в 1 мкл.

Материалы и методы

В исследование было включено 20 мужчин и 5 женщин. Средний возраст больных составил 27 лет. Индекс Карновского у всех пациентов был равен 100%. В соответствии с клинической классификацией ВИЧ-инфекции (Покровский В. И., 1989) у 21 больного была диагностирована стадия первичных проявлений ВИЧ-инфекции 2Б (бессимптомная инфекция) или 2В (генерализованная  лимфаденопатия), у 4 — стадия вторичных заболеваний ЗА, в 2 случаях в анамнезе имел место Herpes zoster, в 1 — кандидоз слизистых половых путей и диарея и в 1 — рецидивирующий Herpes simplex и себорейный дерматит. На момент включения в исследование ни у одного из 4 вышеупомянутых больных не наблюдали каких-либо клинических проявлений ВИЧ-инфекции.    Мониторинг терапии осуществлялся  на 0, 4, 8 12, 16 и 24-й неделях лечения и включал определение количества, РНК ВИЧ в плазме, количества процентного содержания CD4 - и CD8 -Т-лимфоцитов в 1 мл крови, соотношения;CP4/CD8, aнaлиз периферической крови, биохимический анализ крови.

 Терапевтическая схема состояла из вирамуна — 200 мг (1 таблетка) в день per os в течение 14 дней, далее 200 мг 2 раза в день, видекса — 200 мг (2 таблетки) 2 раза в день per os (при массе больного менее 60 кг — 125 мг 2 раза в день) и никавира — 400 мг (2 таблетки) 2 раза в день per os.

Содержание CD4+- и СD8+-лимфоцитов (процентное и абсолютное) исследовали методом проточной цитофлюорометрии (FacScan, "Becton Dickinson") с использованием моноклональных антител фирмы "Becton Dickinson", уровень РНК ВИЧ-1 в плазме определяли методом полимераз ной цепной реакции при помощи наборов AmplicOr Roche HIV-1 Monitor.

Больным, не ответившим на лечение после 24 нед терапии, дополнительно методом секвенирования был проведен анализ мутаций генов обратной транскриптазы ВИЧ.

11 из 25 больных были инфицированы ВИЧ при внутривенном введении наркотических веществ, 8 — вследствие гетеросексуальных, а 6 — гомосексуальных контактов с ВИЧ-инфицированными партнерами.

У 12 больных в анамнезе имелись сведения о хроническом гепатите В или С. 9 из 12 употребляли наркотические вещества внутривенно.

До начала лечения среднее количество CD4+- лимфоцитов составило 404 клетки в 1 мм3 (медиана 390), а средний уровень РНК ВИЧ — 4,9 logl0 (медиана 4,49).

Результаты и обсуждение

В процессе лечения ни у одного пациента не замечено клинических симптомов прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Через 4 нед лечения медиана содержания PH ВИЧ уменьшилась на 1,89 log10 (с 4,49 logl0 . 2,60 log10) и сохранялась в течение всего перио. наблюдения (24 нед) на уровне 2,60 logl0 (см. таблицу)

 У 58% больных спустя 4 нед лечения ypoвень РНК ВИЧ снизился ниже уровня определения тест-системой (менее 400 (Копий в 1 мл). Спустя 16 недель терапии число пациентов с количество РНК ВИЧ менее 400 копий в 1 мл было максимальным — 72%, а через 24 нед — 64% (см. табл. 1), что соответствует результатам, полученным другим исследователями [3, 4].

В процессе терапии медиана содержания CD клеток увеличилась с 21 до 30% (+9%), а средние значения — с 20,3 до 27,8% (р < 0,01). Медиана абсолютного количества СD4+-лимфоцитов возросла с 390 клеток в 1 мм3 (до лечения) до 650 клеток 1 мм3 (через 12 нед терапии) и составила 600 клеток в 1 мм3 после 24 нед лечения. 

Таблица

Динамика РНК ВИЧ,CD4+иCD8+ - лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией в процессе лечения никавиром + видексом + вирамуном (M±SD)

Показатель

До лечения

4 нед

8 нед

12 нед

16 нед

24 нед

РНК ВИЧ,log10

4,90±4,40

3,69±3,60

3,19±2,99

3,52±3,15

3,85±3,58

4,28±4,00

медиана

4,49

2,60

2,60

2,60

2,60

2,60

РНК ВИЧ,%<400копий в 1мл

0

56

68

60

72

64

CD4,%

20,3±1,58

25,3±1,71*

26,6±1,80*

27,4±1,95**

26,0±2,00*

27,8±1,81**

медиана

21

27,5

28,0

26,0

27,0

30,0

CD4,мм3

404±40

516±46

603±49**

657±76**

554±54*

589±52*

медиана

390

475

620

650

520

600

CD8,%

44,8±2,29

38,9±2,25

39,8±2,66

37,9±2,69

39,2±2,52

38,0±2,25

медиана

43,5

39,5

37,0

39,0

38,0

34,0

CD8,мм3

890±74

806±75

928±91

880±100

845±78

832±69

медиана

870

765

860

800

730

720

CD4/ CD8

0,51±0,07

0,79±0,12*

0,82±0,13*

0,88±0,10**

0,78±0,09*

0,83±0,08**

медиана

0,50

0,70

0,70

0,70

0,70

0,90

 

Наиболее часто встречающиеся нежелательные явления 3-4 степени тяжести в процессе антиретровирусной терапии

Нежелательные явления

Количество белков

сыпь

1 (4%)

Повышение уровня АсАТ

3 (12%)

Повышение уровня АлАТ

7 (28%)

Повышение уровня ЩФ

2 (8%)

Повышение уровня ГГТ

4 (16%)

Нейтропения

1 (4%)

Тромбоцитопения

2 (8%)

 

Один больной на 7-й день лечения вирамуном в дозе 200 мг/сут отметил появление на коже груди, живота, спины, конечностей уртикарной, местами сливной сыпи, сопровождавшейся зудом и повышением температуры тела до 37,5°С. О появлении сыпи больной сообщил врачу лишь на 15-й день лечения, и препарат Вирамун был отменен. Больной продолжил лечение 2 препаратами никавиром и видексом. Кроме того, больному был назначен антигистаминный препарат тавегил по 1 таблетке 3 раза в день. Через 7 дней лечения тавегилом сыпь на коже полностью угасла, и больному вновь был назначен вирамун в дозе 200 мг/сут. После приема 200 мг (1 таблетка) вирамуна больной снова отметил появление аллергической сыпи, лечение вирамуном было прекращено, а больной перестал участвовать в клинических исследованиях в связи с развитием тяжелого нежелательного явления.

Ни один из пациентов не получал антигистаминных или кортикостероидных препаратов с целью профилактики развития аллергических реакций на терапию вирамуном.5 больных в течение первых 2 нед лечения предъявляли жалобы на чувство легкой тошноты после приема фосфазида, 1 из них чувство тошноты продолжало беспокоить до 6—7-й недели лечения.

Частота стула до 3 раз в сутки в течение первых дней лечения была у 3 больных, у 1 из них такая частота сохранялась в течение 2 нед. Это могло быть обусловлено терапией видексом или вирамуном.

У 1 больной на 12-й неделе лечения была выявлена нейтропения III степени (0,69 • 109/л) и на 24-й неделе — транзиторная тромбоцитопения IV степени (19×109/л), что, вероятно, было связано с обострением хронического гепатита С. Терапевтическая схема у больной была изменена. Помимо видекса, больной были назначены зерит и вирасепт. При повторном анализе периферической крови через 1 нед степень выраженности тромбоцитопении уменьшилась до I. Развитие транзиторной тромбоцитопении III степени имело место еще у одного больного на 8-й неделе лечения. Без изменения схемы лечения и проведения дополнительной терапии количество тромбоцитов у данного больного к 12-й неделе лечения увеличилось до значений у здоровых лиц.

 Связь тромбоцитопении с используемыми препаратами маловероятна, поскольку этот симптом может быть непосредственным проявлением ВИЧ-инфекции (аутоиммунная тромбоцитопения).

Начиная с 4—8 нед лечения отмечено достоверное увеличение средних уровней у-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) (р < 0,05 с уровнями до лечения), которое к 24-й неделе лечения было еще более существенным (р < 0,01— 0,001). Также зарегистрировано увеличение медианы ГГТ с 29,2 МЕ/л (до лечения) до 81,6 МЕ/л (24 нед) и ЩФ - со 129 до 201 МЕ/л соответственно.

Увеличение ГГТ до III степени токсичности наблюдали от 4% (4—8 нед) до 8—12% (12—24 нед) пациентов.

Оценка изменений средних значений и медианы уровней АсАТ и АлАТ не позволила выявить каких-либо существенных их колебаний.

Вместе с тем увеличение уровня АсАТ и АлАТ III—IV степени выраженности (в 5—10 и более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) было зарегистрировано у 7 (28%) больных (см. табл. 2).

IV степень токсичности имела место у 2 больных на 12-й и 16-й неделях лечения и была обусловлена в первую очередь употреблением алкоголя на фоне хронического гепатита В или С.

При следующем исследовании; биохимического анализа крови наблюдали уменьшение уровней  активности АсАТ. и АлАТ у данных пациентов; не изменяя терапевтическую схему и не проводя дополнительных лечебных мероприятий.

Повышение уровней АсАТ и АлАТ, возможно, было обусловлено терапией вирамуном. В то же время у 5 из 7 больных до начала лечения имел место хронический гепатит В или С, а 4 больных перед регистрацией повышенных уровней ферментов употребляли алкоголь.

Таким образом, переносимость комбинированной антиретровирусной терапии, включающей препараты никавир, видекс и вирамун, была удовлетворительной. Лишь у 1 больного лечение было прекращено в связи с развитием нежелательного явления. Выявление нежелательных явлений не потребовало изменения схемы лечения или проведения дополнительных терапевтических мероприятий.

Выводы

1, Комбинированная терапия препаратами никавир + видекс + вирамун больных ВИЧ-инфекцией в течение 24 нед была эффективной: уровень РНК ВИЧ снизился на 1,89 log10 (медиана), а у 64% больных стал ниже уровня определения тест-системой (400 копий в 1 мл); количество СD4-клеток и коэффициент CD4/CD8 значительно повысились; максимальный терапевтический эффект был достигнут у пациентов с исходным уровнем PНК ВИЧ менее 30 000 копий в 1 мл.

2.Комбинированная терапия больных ВИЧ-инфекцией с использованием препаратов никавир видекс + вирамун была безопасной: только один пациент, прекратил лечение в связи с появлением аллергической сыпи, обусловленной приемом вирамуна; повышение уровней АсАТ или АлАТ лишь у пациентов, имевших в анамнез хронический гепатит В или С и употреблявших алкоголь.

3.Схема, включающая никавир, видекс и вирамун, может быть рекомендована в качестве терапии 1-го уровня для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, в первую очередь лиц с невысоким уровнем РНК ВИЧ и отсутствием активности хронического гепатита В или С.

 

Л ИТЕРАТУРА

1. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infec Adults and Adolescents. (Depart, of Health and Human Se ices. Henry J. Kaiser Family Foundation, 28 January 2000). London, 2000.

2. Moyle G. J. // Curr. Opin. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 13. P. 19—25.

3. Murphy R. et al. // 39-th ICAAC. — San Francisco, 1999.Abstr. LB22. J'.i'

4. Montaner J. S. G.} Riess P., Cooper k. et al. //’J. A. M. A.1998. -Vol.279, N 12. - P.9.30-937.

5. Yurin O. G.y Kravtchenko А/ V., Golochvastova E. L. et al. //th European Conference on Clinical Aspects and Treatment HIV-             Infection. — Hamburg, 1997. — Abstr. 333.

6. Yurin O. G., Kravtchenko А, у., Serebrovskaya L. V. et al. //International Congress on. Drug Therapy in HIV-Infectic " ' — Glasgow, 1998. — Abstr. 240.,

Yurin O. G., Kravtchenko А1 V., Kanestri V. G. et al. // 13-th I ternational AIDS Conference. — Durban, 2000. — Abs TuPeB3205